Взнос солнечному ангелу — смс Ретт на короткий номер 3443

Последние фотографии

Катюше 11 лет!
лыжные соревнования  посвященные Дню лыжника.
региональные соревнования "Старты мечты" в рамках программы "Лыжи мечты - горы равных возможностей"
региональные соревнования "Старты мечты" в рамках программы "Лыжи мечты - горы равных возможностей"

Мы в социальных сетях

Солнечный ангел — Ассоциация синдрома Ретта — Страница на Фейсбуке Солнечный ангел — Ассоциация синдрома Ретта — Твиттер Солнечный ангел — Ассоциация синдрома Ретта — Инстаграм Солнечный ангел — Ассоциация синдрома Ретта — Группа Вконтакте

Группы:


Авторизация

Логин:
Пароль:

Последние сообщения

Вопросы и ответыв родителей и экспертов по теме мутаций генов при синдроме Ретта.

Таблица вопросов и ответов родителей и экспертов по теме мутаций генов при синдроме Ретта.

Уважаемые пользователи сайта. Для Вашего и нашего удобства, мы публикуем "таблицу мутаций при синдроме Ретта" (условное название). Таблица составлена из вопросов и ответов родителей и экспертов по теме мутаций генов.

Мутация T158M (473C>T) гена MECP2

Эта мутация означает, что аминокислота Треонин, которая в норме находится в белке MeCP2 в положении 158, заменилась по ошибке на аминокислоту Метионин. Замена всего одной аминокислоты из более чем четырехсот ведет к тяжелым клиническим последствиям, поскольку эта замена происходит в активном центре белка. А раз нарушена функция активного центра белка, то и функция белка в целом пострадает очень сильно. Девочки с этой мутацией обычно имеют тяжелые клинические проявления классического синдрома Ретта. Облегчать клиническую картину может так называемый сдвиг Х-инактивации.

(Об исследовании Х-инактивации ищите информацию на форуме в теме «диагностика».

с.473С>Т (р.Т158М) (обнаружено в гетерозиготном состоянии)

В заключении молекулярно-генетического анализа написано: в кодирующей части гена МЕСР2 выявлена патогенная миссенс-мутация с.473С>Т (р.Т158М) (обнаружено в гетерозиготном состоянии). Что означает кодировка с.473С>Т. Обязательно ли будут эпиприступы, у ребенка пока их нет? Врач рекомендовала препарат неолеплил. Может стоит начать лечение более мягкими препаратами или не стоит тянуть с лечением?

Кодировка 473С>Т означает, что в гене MECP2 в кодирующей части цитозин заменен на тимин. Цитозин и тимин - это виды нуклеотидов, из которых состоит наша ДНК. Мутацию можно записать двумя способами - исходя из изменений в ДНК и изменений в белке. Вы спросили об изменении в ДНК, а Т158М - это замена аминокислоты в белке, вызванная мутацией 473С>Т в ДНК. Ведь белок синтезируется на основе той информации, которая в ДНК закодирована.

Эпилепсия бывает далеко не у всех девочек с RTT.

Не надо пить психиатрических препаратов. Ничего хорошего, кроме затормаживания ребенка Вы не получите. Назначать лекарства, не видя ребенка, неправильно. Поэтому лучше приехать и проконсультироваться".

Стандартная нонсенс-мутация в 4 экзоне гена МЕСР2:с.502 С-Т, р.К168Х

Мутация R168X является довольно тяжелой, т.к. в ее случае синтезируется укороченный белок MeCP2, практически не выполняющий свою функцию. Среди детей с такой мутацией многие имеют тяжело течение болезни. Однако, более точный прогноз течения болезни можно сделать после исследования Х-инактивации. Однако, доказано, что эта мутация в семьях возникает каждый раз как новое событие, и прогноз для последующих детей хороший.

с.808С>Тр.R270X

Данная мутация ведет к прекращению синтеза белка MeCP2 на 270й аминокислоте, т.о. примерно 1/3 белка остается «недостроена». Это очень сильно нарушает его функцию. Как правило, эти дети очень тяжелые, если не сработал защитный механизм Х-инактивации.

c917G>A (р.R306H).

В Москве делали дополнительно цитогенетический анализ, заключение: кариотип лимфоцитов периферической крови 46,хх. При исследовании репликации хромосом Х обнаружен аномальный тип позднореплицирующейся хромосомы Х. Что это означает?

Это очень серьёзная мутация, такая же как R168X. Течение заболевания, правда, может облегчаться, если у девочки в большинстве клеток хромосома Х, несущая патологический ген, инактивирована. Это можно обнаружить при исследовании инактивации хромосомы Х.

Это миссенс-мутация. Таких случаев в австралийской базе данных более десятка. Там, где в базе данных указана форма заболевания, везде написано, что она была классическая. Тяжесть судорог связана либо с дополнительными индивидуальными для девочки особенностями состояния здоровья, либо с тем, что в большинстве клеток у нее активна хромосома Х, несущая мутацию. Поэтому девочке можно сделать анализ Х-инактивации, а другие исследования не нужны. У нашей пациентки позиция мутации та же самая, а замена нуклеотида другая.

Все сделанные этой девочке анализы касаются не Х-инактивации, а доказательства диагноза синдрома Ретта у девочки. Х-инактивация отвечает на вопрос о том, насколько тяжело будет протекать болезнь по сравнению с основной массой детей, имеющих такую же мутацию. Диагноз синдрома Ретта у девочки доказан двумя разными методами.

R306C

Легкую форму синдрома Ретта обычно наблюдают при мутации R306C.

Выявлена неслучайная инактивация Х хромосомы. Генотип 21/24 (CAG). Что это обозначает?

Неслучайная инактивация хромосомы Х может указывать на носительство женщиной Х-сцепленных мутаций, не обязательно связанных именно с синдромом Ретта.

Обнаружена делеция 19 хромосомы.

Что это?

Если признаки классического синдрома Ретта есть, а делеций гена MECP2 и других генов синдрома Ретта не обнаружено, то по-видимому, в лаборатории исследование гена MECP2 методом секвенирования не было проведено полностью. Скорее всего, исследовались 3 и 4 экзоны данного гена и все, а точковая мутация может быть и в других экзонах и сайтах сплайсинга. Диагностику таких редких вариантов мутаций гена MECP2 на сегодняшний день в нашей стране пока никто не делает.

В проанализированном образце была обнаружена вызвавшая заболевание гетерозиготная мутация c.1157_1197del; p. В предыдущем отчете: c.1157de146n, p.P385FS) в гене МЕСР2, и тем самым, подтвержден известный результат. Это также подтверждает клинический диагноз синдрома Ретта.

Мутация редкая, не входит в число повторяющихся при синдроме Ретта, типичная для синдрома Ретта, но редко встречающаяся

Определена стандартная нонсенс мутация в 4 экзоне гена

MeCP2:

c.455C>G.p.P152R.

В крови матери аналогичного изменения не определено.

Эта мутация означает замену одной аминокислоты в белке MeCP2 с "правильной" на "неправильную". Данная мутация не принадлежит к часто встречающимся, для которых доказано, что у больных девочек они происходят de novo по сравнению с родителями, т.е. это новая мутация, впервые в семье.

Molecular analysis revealed the occurrence of mutation c.1242_1367del126, which exits in the predict protein p.Glu 416Argdel143.This mutation may be classified as in frame deletion in the Cter region.The XCI evaluation was indicative of an unbalanced X inactivation.

У девочки выявлена мутация в гене MECP2, при которой следует ожидать очень легкого фенотипа синдрома Ретта, поскольку поврежден очень удаленный от активных центров участок белка. Пишут также о несбалансированной Х-инактивации. Это должно дополнительно облегчать фенотип. Правда по анализу нельзя определить: преимущественно активна здоровая или мутантная хромосома Х в организме девочки.

В чем разница между мутацией и поломкой хромосомы?

Когда мы были на консультации у генетика, нам сказали, что у нас миссенс мутация, а хромосома поломана в конце.

Скорее всего это синдром ломкой хромосомы. Подробнее смотрите здесь

Миссенс мутация означает замену одной единственной аминокислоты в белке MeCP2 на неправильную аминокислоту. В этом и состоит то, что Вы называете словом «поломка». Ген MECP2 действительно расположен близко к кончику длинного плеча хромосомы Х.

Полезная информация (всё о генах, мутациях, инактивации и т.п.):

http://medbiol.ru/medbiol/rett/0000b439.htm

http://medbiol.ru/medbiol/rett/0000a8be.htm

http://medbiol.ru/medbiol/search.htm?cx=007168986384586761334%3Akpee3zuy5gg&cof=FORID%3A9&ie=windows-1251&q=%E3%E5%ED+%CC%C5%D1%D02&sa=%3E&siteurl=http%3A%2F%2Fmedbiol.ru%2F

Например:

Теоретически, зависимость тяжести болезни от типа ( миссенс , нонсенс , делеция и.т.д.) и положения ( MBD , TRD или в промежуточных областях) мутаций можно представить как функциональное последствие мутаций гена МЕСР2. В связи с чем миссенс-мутации , за исключением тех, которые ведут к потери специфичности взаимодействия белка МеСР2 с CpG сайтами ( Т158М и R133C ) являются, по-видимому, менее тяжелыми по сравнению с нонсенс-мутациями и делециями , приводящими к сдвигу рамки считывания. Нонсенс-мутации и делеции в начале кодирующей области МЕСР2 также, возможно, являются наиболее тяжелыми, а в конце кодирующей области наиболее легкими. Помимо этого, не оценено функциональное значение миссенс-мутаций в TRD ( R306C ) ( Yusufzai, Wolffe, 2000 ).

Было показано, что миссенс-мутации приводят к более легкому течению болезни по сравнению с нонсенс-мутациями , локализированными в TRD , а нонсенс-мутации в начале кодирующей области гена, в свою очередь, приводят к еще более тяжелому течению болезни, чем нонсенс-мутации в TRD ( Cheadle et al., 2000 ).

Так же может быть полезным:

Обзор литературы по синдрому Ретта

Из диссертации Воиновой Виктории Юрьевны на тему: «Х-сцепленная умственная отсталость у детей: клинико-генетическая и эпигенетическая характеристика» на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальностям 14.01.08 - Педиатрия и 03.02.07 – Генетика. Дата защиты 15 февраля 2012 г.

1.8.2. Синдром Ретта

Синдром Ретта (Rett syndrome, RTT, OMIM 312750) – прогрессирующее Х-сцепленное заболевание, которое проявляется у гетерозигот (преимущественно девочек), а для гемизигот является летальным. RTT служит одной из ведущих причин умственной отсталости у девочек, поскольку встречается среди них с довольно высокой частотой 1:10000 [Hagberg, Hagberg, 1997]. При этом заболевании обнаруживают мутации в гене MЕCP2, расположенном на длинном плече хромосомы X в участке Xq28 и кодирующем метил-СpG-связывающий белок 2 (methyl-CpG-binding protein 2, MеCP2) [Amir et al., 1999], который необходим для развития нейронов.

Случаи RTT, как правило, носят спорадический характер, представляя собой мутации de novo [Girard et al., 2001; Trappe et al., 2001], однако описано несколько семейных случаев, в половине которых обнаружены мутации гена MЕCP2 [Shahbazian, Zoghbi, 2001].

Ген MECP2 состоит из четырех экзонов с кодирующей областью в экзонах 2 - 4 [Юров и др., 2007]. Ген МEСР2 относят к классу генов – регуляторов. Продукт этого гена - МеСР2 белок имеет внутриядерную локализацию, состоит из 485 аминокислотных остатков и содержит 4 функциональных домена: 1) метил – СpG-связывающий (MBD); 2) домен транскрипционной репрессии (TRD); 3) сигнал ядерной локализации (TRD-NLS); 4) С-концевой сегмент [Vorsanova et al., 2004].

МеСР2 является членом семейства белков, связывающихся с метилированными ДНК-последовательностями в геноме. Ему исторически приписывалась роль репрессора транскрипции генов. Считалось, что белок MеCP2 связывается с метилированными СpG сайтами и инициирует комплекс, содержащий гистондеацетилазы и ко-репрессор Sin3A. Это в конечном итоге приводит к компактизации хроматина, делая его недоступным для РНК-полимеразного комплекса [Юров и др., 2007; Jones et al., 1998].

Однако недавно была предложена новая модель, касающаяся функции белка MеCP2, согласно которой он является модулятором транскрипции, способным как увеличивать, так и уменьшать экспрессию транскрипционно активных генов путем регулирования структуры хроматина [Horike et al., 2005; Yasui et al., 2007]. Было показано, что белок MеCP2 связывается с активатором транскрипции CREB1 и увеличивает, а не подавляет транскрипцию большинства идентифицированных генов-мишеней [Chahrour et al., 2008]. Известно, что MеCP2, в частности, контролирует экспрессию генов, необходимых для развития синапсов – BDNF, IDI, EGR2, JUNB и др.

Действие белка МеСР2 проявляется преимущественно в клетках ЦНС. Уровень концентрации белка МеСР2 в них увеличивается в постнатальном периоде развития, достигая максимума в зрелых постмитотических нейронах [Balmer et al., 2003]. В глиальных клетках также обнаруживается белок МеСР2. Уменьшение его количества в астроцитах может играть критическую роль в патогенезе синдрома Ретта, приводя к нарушению морфологии дендритов [Ballas et al., 2009; Maezawa et al., 2009].

Мутации в гене MECP2 при синдроме Ретта. Мутации гена МЕСР2 находят у большинства индивидуумов (до 91 %), имеющих клинические признаки классического RTT и лишь в 55-60% атипичных случаев [Neul et al., 2008]. Обнаруживаемые при RTT мутации гена МЕСР2 можно разделить на три основных категории. Первая категория - миссенс мутации, преимущественно находящиеся в MBD. Вторая представляет собой нонсенс мутации, большинство которых расположено между MBD и TRD, а также непосредственно в TRD. Подобная особенность расположения мутаций в MBD и TRD связана с повышенной склонностью последовательности гена МЕСР2 к мутационной изменчивости в данных участках. К третьей категории относят делеции, которые обнаруживаются с наибольшей вероятностью в участке размером примерно 100 пн (от с.1096 до с.1197) и незначительно влияют на функции белка МеСР2, поскольку участок от 366 до 388 ао не имеет важного функционального значения. В гене МЕСР2 определены также другие типы генных мутаций: инверсии, инсерции, альтернативный сплайсинг, а также сложные геномные перестройки. Основным механизмом, приводящим к мутациям в данном гене (70% мутаций у детей с классической формой болезни), считается замена цитозина на тимин в СpG сайтах, происходящая за счет дезаминирования метилированного цитозина [Юров и др., 2004б].

Необходимо отметить, что восемь мутаций (четыре миссенс-мутации и четыре нонсенс-мутации) являются рекуррентными и встречаются у 65% детей с данной патологией: R106W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294X и R306C [Bourdon et al., 2001; Laccone et al., 2001; Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003]. Другие мутации встречаются значительно реже [RettBase IRSA MECP2 Variation Database]. Анализ родительского происхождения мутаций гена МЕСР2 указывает на то, что они возникают преимущественно на отцовской хромосоме Х [Zhang et al., 2010].

Мутации в гене МЕСР2 ведут к нарушению функций белка MеCP2, вследствие чего контроль над экспрессией генов в нейронах утрачивается, что в свою очередь ведет к тяжелой дисфункции нервных клеток и к нарушению нервно-психического развития.

В последние годы у девочек с ранней манифестацией судорог и клинической картиной, похожей на синдром Ретта, найдены мутации гена CDKL5 (cycline-dependent kinase- like 5), кодирующего одноименный ядерный белок, который экспрессируется в ЦНС и предположительно участвует в тех же физиологических процессах, что и ген МЕСР2 [Archer et al., 2006a; Bahi-Buisson et al., 2008; Percy, 2008]. Мутации гена CDKL5 находят у 28% девочек с ранним появлением (в возрасте до 6 месяцев) инфантильных спазмов [Nemos et al., 2009].

Фенотипические проявления синдрома Ретта. В раннем возрасте у больных часто выявляется гипотония мышц и небольшая прибавка массы тела, родители обычно отмечают, что ребенок «слишком спокойный». Возраст детей, при котором впервые идентифицируют отклонения от нормального развития, обычно составляет от 4 месяцев до 2,5 лет [Ворсанова и др., 1999а]. Однако у некоторых больных cимптомы заболевания проявляются сразу после рождения или значительно позже – после 3-х лет. Для заболевания характерна стадийность течения.

На первой стадии – стадии стагнации (приостановки) психомоторного развития - у детей приостанавливается приобретение новых навыков, появляются задержка развития речи, замедление психического развития, нарушение игровой деятельности. С начала этой стадии можно наблюдать замедление роста головы, окружность которой при рождении оценивалась как нормальная [Oguro et al., 1990]. В неврологическом статусе выявляются признаки гипотонии мышц. Большинство детей не могут овладеть навыком ползания. Длительность стадии широко варьирует - от нескольких месяцев до года и более.

На второй стадии – стадии регресса - у детей появляются приступы «безутешного» крика, нарушение контакта с окружающими и регресс ранее приобретенных речевых и двигательных навыков; утрачиваются целенаправленные движения рук, которые «заменяются» на стереотипные движения, наблюдаемые только во время бодрствования ребенка и усиливающиеся при волнении. Стереотипии значительно различаются у разных детей по характеру совершаемых движений: сжимание, стискивание рук, шлепанье, хлопки ладонями, сплетение пальцев рук, стук руками по области рта, стереотипное хватание одежды или накручивание волос на пальцы [Naidu et al., 1986; Kerr et al., 2001]. Одновременно со стереотипными движениями рук у пациентов часто начинается нарушение сна. Нормальный ночной сон заменяется фрагментарным. У детей появляется атаксия при ходьбе, а в трети случаев навык ходьбы может утрачиваться. Нарушается способность пережевывать твердую пищу, а у отдельных больных - глотание. В 1/3 случаев к концу 2-й – началу 3-й стадии возникают эпилептические приступы. У некоторых больных возникают состояния «страха» перед необходимостью совершить целенаправленное действие, сопровождающиеся дрожью во всем теле. Стадия регресса длится от нескольких недель до нескольких месяцев.

Далее состояние стабилизируется с восстановлением контакта (преимущественно глазного) и значительным улучшением взаимодействия с окружающими. Это третья - псевдостационарная стадия, которая охватывает длительный период дошкольного и раннего школьного возраста. У половины больных формируется микроцефалия, при этом окружность головы достигает третьего центиля и ниже, однако у части детей размер головы остаётся в рамках нормальных значений. С первых лет жизни становится заметным снижение прироста массы и длины тела. Кроме того, кисти и, в большей степени, стопы имеют тенденцию к уменьшению в размере [Schultz et al., 1993; Schultz et al., 1998]. Почти 80% больных осваивают навык ходьбы, которая, однако, неустойчива. Хождение на носках, повторяющееся перемещение веса с одной ноги на другую и ретропульсия (первый шаг в направлении назад) типичны для детей с RTT. Среди других признаков следует отметить аномальное дыхание (чередование задержки дыхания с гипервентиляцией), которое наблюдается, также как и стереотипии, только во время бодрствования и усиливается в состоянии стресса. Длительность апноэ может достигать 1-2 минут, что может привести к цианозу и иногда – потере сознания [Julu et al., 2001].

Частота эпилепсии у больных с RTT варьирует от 20-25% до 80% случаев [Glaze et al., 2010]. Судорожные приступы могут быть генерализованными и фокальными, иногда встречаются инфантильные спазмы. Видео-ЭЭГ мониторинг демонстрирует, что далеко не все эпизоды, расцениваемые окружающими как эпилептические приступы, являются таковыми, что указывает на гипердиагностику судорог при RTT. Эпилепсия имеет тенденцию к уменьшению в подростковом возрасте, также как и дыхательная дизритмия и интенсивность стереотипных движений рук [Schanen et al., 2004].

Особенностями мышечного тонуса являются гипотония в раннем возрасте с последующим развитием дистонии мышц и формированием спастичности. Следствием дистонии мышц при RTT являются бруксизм (стискивание челюстей и скрип зубами), периодическое альтернирующее сходящееся косоглазие и сколиоз, который в 10% случаев требует хирургического вмешательства.

У части детей развиваются признаки поражения пищеварительной системы, среди которых следует отметить гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения жевания и глотания, а также запоры. Вегетативные расстройства проявляются тем, что ступни больных могут быть холодными и, часто, синюшными. Следует отметить также повышенную частоту переломов вследствие остеопении [Motil et al., 2006], а также нарушения проводящей системы сердца, а именно синдром удлиненного интервала QT [Sekul et al., 1994].

Четвертая стадия – терминальная - представляет собой прогрессирование двигательных нарушений. Дети становятся обездвиженными, нарастают спастичность, мышечные атрофии и вторичные ортопедические деформации (сколиоз), у ряда больных развивается кахексия. В таком состоянии пациенты могут пребывать десятками лет. Несколько исследований продолжительности жизни больных в США, Канаде и Австралии показали, что до 20-летнего возраста доживают около 80% женщин с RTT, до 35 лет – 75%, а до 50 лет- 50%. При RTT описана внезапная смерть, и среди возможных ее причин часто рассматривается синдром удлиненного интервала QT [Percy et al., 2008].

Разнообразие клинических проявлений и особенности течения заболевания позволили исследователям выделить различные клинические формы синдрома Ретта: классическую и ряд атипичных форм. Клиническая диагностика RTT стандартизирована Международной Ассоциацией по изучению синдрома Ретта, которой в 1988 г. были предложены, а в 2002 г. усовершенствованы диагностические критерии заболевания как для классической, так и атипичных форм синдрома [Hagberg et al., 2002]. Диагностические критерии классического и атипичного RTT перечислены ниже.

Диагностические критерии типичного (классического) синдрома Ретта.

• Нормальные пренатальный и перинатальный периоды развития.

• Нормальное развитие с рождения и в первые месяцы жизни (иногда раннее развитие слегка задержано).

• Постнатальное замедление роста головы в большинстве случаев.

• Потеря приобретенных целенаправленных движений рук.

• Регресс психомоторного развития, а именно нарушение общения и социальное обособление, потеря заученных ранее слов, когнитивные нарушения.

• Стереотипные движения в период бодрствования: мытье/выжимание/стискивание/хлопание/стучание/трение руками, движения «руки в рот».

• Нарушение ходьбы (диспраксия).

Диагностические критерии атипичного синдрома Ретта.

А. Основные критерии (должны наблюдаться, по крайней мере, три из шести основных критериев):

• Редукция или потеря целенаправленных движений рук,

• Утрата речевых навыков,

• Потеря навыков общения.

• Замедление роста головы с первых лет жизни.

• Монотонные стереотипные движения рук.

• Течение болезни, характерное для синдрома Ретта: стадия регресса с последующим восстановлением контакта, но постепенным моторным регрессом.

Б. Поддерживающие критерии (должны наблюдаться, по крайней мере, 5 из 11 поддерживающих критериев):

• Нерегулярное дыхание (дыхательная дизритмия с чередованием апноэ и учащенного дыхания).

• Заглатывание воздуха.

• Бруксизм (скрип зубов).

• Аномальная походка (диспраксия при ходьбе).

• Сколиоз/кифоз.

• Амиотрофии нижних конечностей.

• Сохранный глазной контакт.

• Снижение болевой чувствительности.

• Приступы смеха/крика.

• Холодные цианотичные стопы, обычно маленького размера.

• Нарушения сна, включая ночные приступы крика.

Классическая форма RTT встречается примерно в 85 % случаев заболевания, а оставшиеся 15% девочек имеют атипичные варианты заболевания. При атипичной форме синдрома с ранним началом судорог эпилептические пароксизмы являются дебютом заболевания. При варианте RTT с частично сохранной речью больные имеют некоторые речевые навыки и более высокий уровень общения, чем при классической форме. Известны также атипичные варианты синдрома c аномальным развитием ребенка с рождения и поздним началом фазы регресса. Наконец, стертая форма (“forme fruste”) является легким вариантом болезни, когда у больного присутствуют многие, но не все признаки RTT.

Чрезвычайно редко встречается фенотип классического синдрома Ретта у мальчиков, у которых обнаруживают те же мутации, которые приводят к RTT у девочек, однако они совместимы с жизнью при условии наличия мозаицизма 47,XXY/46,XY, полной формы синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) или соматического мозаицизма по МЕСР2 мутации [Ворсанова и др., 1998б; Vorsanova et al., 1996; Clayton-Smith et al., 2000; Leonard et al., 2001; Schwartzman et al., 2001; Vorsanova et al., 2001б; Topcu et al., 2002].

Анализ корреляций генотип/фенотип при синдроме Ретта. После открытия мутаций гена МЕСР2 у больных с синдромом Ретта были проведены исследования, посвященные поиску связи между типом и позицией мутации гена МЕСР2 и тяжестью течения RTT. Полученные авторами результаты носили противоречивый характер (Табл 13). Так, в некоторых работах утверждалось, что миссенс мутации приводят к легкому течению заболевания по сравнению с нонсенс мутациями и мутациями со сдвигом рамки считывания, а также что мутации, расположенные дистальнее, ближе к 3’– концу гена, имеют относительно легкие клинические проявления [Weaving et al., 2003; Schanen et al., 2004]. Однако, в других исследованиях вышеупомянутых корреляций генотипа и фенотипа не было обнаружено [Amir et al., 1999; Huppke et al., 2000; Auranen et al., 2001; Hoffbuhr et al., 2001; Colvin et al., 2004].

Таблица 13.

Исследования корреляций генотипа (типа и позиции мутации) и фенотипа при синдроме Ретта.

Для количественного анализа тяжести течения RTT во всех упомянутых работах были предложены клинические шкалы, которые, однако, имели ряд недостатков. В частности, в них учитывалось ограниченное число основных симптомов заболевания (не более 13) [Auranen et al., 2001]. Однако, этого количества признаков недостаточно для того, чтобы всесторонне охарактеризовать клиническую картину заболевания. Кроме того, для оценки экспрессивности каждого признака использовалась упрощенная трехбалльная градация: отсутствие признака (0 баллов), минимально выражен признак (1 балл), ярко выражен признак (2 балла) [Schanen et al., 2004]. При этом четких границ между «минимально» и «ярко выражен» не было обозначено ни в одной из предложенных шкал. Отдельными авторами для характеристики каждого симптома предлагалось учитывать возраст его появления у ребенка [Colvin et al., 2004]. Они исходили из предположения о том, что чем раньше проявляется признак, тем выше его экспрессивность, что не всегда верно. Так, например, несмотря на позднее начало, судорожный синдром у больных с RTT может характеризоваться частыми и длительными генерализованными пароксизмами с развитием эпилептического статуса. Следовательно, использование возраста появления признака в качестве характеристики его экспрессивности вызывает сомнения.

Несовершенство используемых ранее клинических шкал могло быть причиной противоречивости результатов анализа корреляций генотипа и фенотипа при RTT. Эти исследования до сих пор не потеряли свою актуальность, поскольку позволяют прогнозировать развитие признаков заболевания на основании знания мутации гена МЕСР2. Кроме того, в ряде случаев идентичные мутации вызывают различные клинические проявления. Например, женщина с небольшими нарушениями обучения может иметь ту же МЕСР2 мутацию, что и ее сестра с RTT. В основе фенотипических различий в таких случаях лежат особенности Х-инактивации у индивидуумов. Х-инактивация приводит к определенному соотношению популяций нейронов с нормальным и мутантным аллелями гена МЕСР2 на активной хромосоме Х. Отсутствие развернутой клинической картины RTT обусловлено благоприятным сдвигом Х-инактивации [Wan et al., 1999; Amir et al., 2000б; De Bona et al., 2000; Hoffbuhr et al., 2001; Zappella et al., 2001; Shahbazian, Zoghbi, 2002; Weaving et al., 2003]. Наиболее полно исследования инактивации хромосомы Х при RTT представлены в работе Юрова с соавторами [2005б], в которой установлено, что феномен неравной инактивации хромосомы Х является характерной особенностью RTT. При этом неравная Х-инактивация является определяющим клинический полиморфизм RTT фактором, а течение болезни зависит от направления сдвига Х-инактивации.

Различия особеностей Х-инактивации не всегда объясняют фенотипическую вариабельность между индивидуумами с RTT и одной и той же мутацией. Было показано, что значительный вклад в нее вносят гены-модификаторы, связанные с MECP2 общими патогенетическими путями. Например, частый у здоровых индивидуумов полиморфизм гена BDNF (одного из генов-мишеней для MECP2) коррелирует с предрасположенностью к судорожному синдрому и с его тяжестью при RTT [Zeev et al., 2009].

Мутации в гене MECP2 при других фенотипах

Мутации в гене MЕCP2 могут являться причиной не только RTT, но и широкого спектра нарушений развития у детей обоих полов: тяжелой неонатальной энцефалопатии, аутизма, синдромальной Х-сцепленной умственной отсталости. Особую группу составляют мальчики с дупликациями локуса Xq28 (включая ген МЕСР2), которые были обнаружены методом серийной сравнительной геномной гибридизации (array CGH) [Van Esch et al., 2005; Friez et al., 2006; del Gaudio et al., 2006; Lugtenberg et al., 2006; Villard et al., 2007].

Ассоциация специфических МEСР2-мутаций с различными заболеваниями является отражением явления синдромального смешивания, характерного для многих форм XLMR. Так, мутации, обнаруживаемые при RTT, обычно не находят при синдромальной Х-сцепленной умственной отсталости и наоборот.

Некоторые авторы предлагают разделить мутации гена MЕCP2, ведущие к различным заболеваниям, на следующие категории: 1) мутации, ведущие к потере функции (loss-of-function mutations), которые в свою очередь делятся на мутации с легкими и тяжелыми фенотипическими проявлениями, 2) дупликации гена, которые изменяют уровень его экспрессии [Gonzales, LaSalle, 2010]. Каждая из данных категорий связана с определенными заболеваниями, которые, несмотря на различия, имеют некоторые общие признаки, а именно - когнитивные и двигательные нарушения.

В таблице 14 представлен перечень заболеваний, возникающих вследствие мутаций гена МЕСР2, связанные с ними категории мутаций и их родительское происхождение.

Различие фенотипических проявлений заболеваний, связанных с MECP2-мутациями, по-видимому, связано с разным влиянием последних на свойства белка МеСР2. Например мутации, ведущие к несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталости у мальчиков в меньшей степени нарушают функции МеСР2 по сравнению с мутациями, ассоциированными с RTT [Gonzales, LaSalle, 2010]. Важно отметить, что для дупликаций гена МЕСР2 характерно двукратное увеличение количества белка МеСР2, которое может вести к нарушениям регуляции активности генов-мишеней и, как следствие, вызывать тяжелые неврологические расстройства. Таким образом, как дефицит МеСР2, так и избыток могут служить причиной заболеваний ЦНС [Gonzales, LaSalle, 2010].

Ниже представлена краткая характеристика связанных с MECP2-мутациями при фенотипах, отличных от RTT.

Тяжелая неонатальная энцефалопатия вследствие мутаций гена MECP2 (OMIM 300673). У мальчиков с нормальным кариотипом мутации, которые обычно вызывают классический RTT у девочек (T158M, 163F/S, E258X, V288X, 384F/S), могут проявляться тяжелой неонатальной энцефалопатией, которая характеризуется глубокой задержкой психомоторного развития, гипотонией, судорогами и респираторными нарушениями, ведущими к смерти в раннем возрасте (на 2м году жизни). Большинство этих индивидуумов наследуют мутацию от своих здоровых матерей с благоприятным сдвигом Х-инактивации [Schanen et al., 1998; Villard et al., 2000; Hoffbuhr et al., 2001; Geerdink et al., 2002; Zeev et al., 2002; Lynch et al., 2003]. У большинства мальчиков с тяжелой неонатальной энцефалопатией мутации гена МЕСР2 были идентифицированы благодаря тому, что их сестры страдали RTT. Возможно, что существует часть невыявленных случаев данного заболевания в семьях, где его сложно установить из-за отсутствия больных с RTT.

Случаи аутизма вследствие мутаций гена MECP2 (OMIM 300496). Мутации гена MECP2, идентичные тем, что вызывают классический RTT, были обнаружены у небольшого количества девочек с аутизмом, которые не удовлетворяли критериям ни классического, ни атипичного RTT [Carney et al., 2003]. Предполагаемая связь белка MeCP2 с развитием аутизма подтверждается тем, что во фронтальной коре индивидуумов с аутизмом его концентрация снижена, что коррелирует с увеличением метилирования промотора гена MECP2 [Nagarajan et al., 2006]. Пониженная экспрессия гена MECP2 у этих больных может быть связана с изменениями в его регуляторных областях, которые значительно чаще находят при аутизме по сравнению с контролем [Shibayama et al., 2004]. Кроме того, недавнее исследование [Ramocki et al., 2009] выявило высокую частоту аутизма у мальчиков с дупликациями гена MECP2, унаследовавших их от своих матерей, страдающих психическими расстройствами.

Cиндромальная Х-сцепленная умственная отсталость (MRXS13) вследствие мутаций гена MECP2 (OMIM 300055). В исследованиях прошлых лет более чем у 2% индивидуумов с XLMR были идентифицированы точковые мутации гена MECP2: E137G, A140V, R167W, T197M, 252F/S, K284E, P399L, 471F/S, 472F/S, del388-467 [Orrico et al., 2000; Couvert et al., 2001; Milunsky et al., 2001; Kleefstra et al., 2002; Yntema et al., 2002; Bourdon et al., 2003]. В случае мальчиков эти мутации вели к тяжелому снижению интеллекта, речевым и двигательным нарушениям (спастическому тетрапарезу), в то время как у девочек наблюдался легкий когнитивный дефицит либо нормальный интеллект. Данные мутации никогда не обнаруживались при RTT или тяжелой неонатальной энцефалопатии и наоборот, характерные для RTT мутации не выявлялись при MRXS13. Женщины-носительницы мутаций гена MECP2 из семей с MRXS13 обычно имеют равную инактивацию хромосомы Х, что означает меньшую тяжесть влияния этих мутаций на функции гена MECP2 по сравнению с мутациями, типичными для RTT. Другой особенностью MECP2-мутаций, ассоциированных с MRXS13, является возможность передачи их от матерей-носительниц сыновьям, в отличие от ассоциированных с RTT MECP2-мутаций, летальных для эмбрионов мужского пола.

Синдром дупликации гена MECP2 (OMIM 300260). У пациентов с XLMR были описаны микродупликации Xq28