Синдром Ретта у детей: клинические критерии диагностики С.Я. Волгина

Синдром Ретта у детей: клинические критерии диагностики

С.Я. Волгина

Казанский государственный медицинский университет

Rett syndrome in children: сlinical diagnostic criteria  
S.Ya. Volgina

Синдром Ретта является одним из наиболее социально значимых нервно-психических наследственных заболеваний у детей. Этот синдром, в основном, встречается у девочек: его частота составляет 1:10 000–15 000. В настоящее время мутации в Х-сцепленном гене МЕСР2 рассматриваются как основная причина синдрома. Диагностика типичного и атипичного вариантов синдрома основана на применении клинических  критериев, определении мутаций генов МЕСР2, CDKL5 и  FOXG1.

В 2010 г. Консорциум экспертов по синдрому Ретта пересмотрели  имеющиеся диагностические критерии синдрома и пришли к новому консенсусу. При  наличии регрессии нервно-психического развития для диагностики типичного варианта синдрома Ретта достаточно четырех основных критериев, для диагностики атипичного варианта – двух из четырех основных критериев и пяти из одиннадцати дополнительных.

 Ключевые слова: синдром Ретта,  клинические диагностические критерии, типичный и атипичный вариант, мутации генов МЕСР2, CDKL5,  FOXG1, дети.

Rett Syndrome is one of the most socially significant neuropsychiatric hereditary diseases in children. This syndrome is mainly found in girls: its frequency is 1:10 000-15 000. Currently mutations in X-linked gene MESR2 considered as the main cause of the syndrome. Diagnosis of typical and atypical variants of the syndrome is based on the use of clinical criteria, determining gene mutations МЕСР2, CDKL5 and  FOXG1.

In 2010, the Expert Consortium for Rett syndrome have revised the existing diagnostic criteria for the syndrome and come to a new consensus. If there is a regression of mental development for the diagnosis of Rett syndrome exemplary embodiment only four basic criteria for the diagnosis of atypical variant - two of the four main criteria, and five of the eleven additional criteria.

Key words: Rett syndrome, the clinical diagnostic criteria for typical and atypical variant,  gene mutations MESR2, CDKL5, FOXG1, children.

Синдром Ретта у детей: клинические критерии диагностики

С.Я. Волгина

Казанский государственный медицинский университет

Синдром Ретта (СР) (MIM 312750) – редкое генетическое заболевание, которое представляет собой прогрессирующее расстройство центральной нервной системы, при котором период типичного развития ребенка сопровождается потерей ранее приобретенных им навыков.  Заболевание является одной из наиболее распространенных причин умственной отсталости у лиц женского пола и встречается с частотой 1 на 10 000-15 000. Впервые синдром был описан Андреасом Реттом в 1960 году [1]. Он наблюдал девочек с регрессом психического развития, аутичным поведением, утратой целенаправленных и появлением стереотипных движений в виде «сжимания рук». Однако лишь в 1983 году, после публикации шведского исследователя Hagberg B. [2], заболевание было выделено в отдельную нозологическую единицу и названо в честь своего первооткрывателя «синдромом Ретта». Позднее Zoghbi H.Y. et al. (1999) показали, что развитие синдрома связано с мутациями  гена MЕCP2, расположенного на длинном плече хромосомы X в участке Xq28,  кодирующего метил-CpG-связывающий белок 2 (MеCP2), который играет ключевую роль в регуляции активности генов центральной нервной системы [3].

Мутации гена МЕСР2 выявляются у большинства детей  (95-97%)  c клиническими проявлениями типичного варианта («классической» формы) СР [4] и только у 55-60% индивидуумов – при атипичном варианте заболевания [5]. Вместе с тем, 3-5% людей с «классической» формой СР не имеют мутаций представленного гена [4]. До сих пор, несмотря на десятилетия проведенных исследований, остается неясным, как ген MeCP2 регулирует транскрипцию, и почему признаки синдрома появляются лишь к 6-18 месяцам после рождения ребенка. Исследования, проведенные Zoghbi HY et al. (2015), дают представление о молекулярном механизме, регулирующим MeCP2 и проливает свет на более позднюю манифестацию  симптомов  [6]. Важно подчеркнуть, что мутации в гене MECP2 были идентифицированы у лиц женского пола, которые не имели никаких клинических признаков болезни, то есть  являлись бессимптомными носителями [7].

Особый интерес представляет развитие заболевания  у лиц мужского пола. Мутации гена MECP2 выявлялись в 56% случаев, однако в 68% определялись   другие патологические мутации [8]. Следует отметить, что  у пациентов с мутацией в гене MECP2 развивалась тяжелая ранняя постнатальная энцефалопатия, регистрировалась ранняя смерть, а у выживших – отсутствовали характерные клинические признаки СР [9]. Данная форма моногенной патологии может приводить к различным фенотипическим проявлениям, включая аутистические расстройства, эпилепсию, фенокопии синдрома Ангельмана, несиндромальную умственную отсталость и шизофрению. Несмотря на то, что некоторые дети имеют когнитивные нарушения, но у них отсутствует регрессия нервно-психического развития, диагноз СР  не может быть установлен. Эти клинические фенотипы подчеркивают, что мутации в гене MECP2 не являются синонимами с СР, то есть этого не достаточно для постановки диагноза, поэтому СР остается клиническим диагнозом [10].

При атипичных формах заболевания, которые проявлялись ранним дебютом судорог или при врожденном варианте СР с отсутствием четкой регрессии развития обнаруживались   мутации генов CDKL5 [11] и  FOXG1 [12].

Клинические критерии диагностики синдрома Ретта

В 2010 г. Консорциум экспертов из тринадцати различных стран при поддержке Международного фонда синдрома Ретта пересмотрели  имеющиеся диагностические критерии заболевания и пришли к новому консенсусу [13]. Для диагностики типичного варианта СР при  наличии регрессии нервно-психического развития достаточно четырех основных критериев (табл. 1).

Таблица 1

Основные диагностические критерии типичного варианта синдрома Ретта

Основные диагностические критерии

1

Частичная или полная потеря приобретенных целенаправленных движений рук

2

Частичная или полная потеря приобретенных навыков речи (экспрессивной)

3

Аномалии походки: нарушенная походка (диспраксия*) или отсутствие способности ходить

4

Стереотипные движения рук, такие как сжатие/сдавливание, хлопки/постукивание, сосание пальцев, моющие движения рук/автоматическое трение рук

Критерии исключения

1

Повреждение головного мозга  в результате травмы (в пери- или постнатальном периоде), нейрометаболических болезней или тяжелой инфекции, которые формируют неврологические проблемы**

2

Нарушение психомоторного развития в первые 6 месяцев жизни

* Диспраксия (dyspraxia) – нарушения движений у детей при отсутствии нарушений мышечного тонуса и параличей. Дети при этом испытывают затруднения при выполнении различных сложных движений, у них отмечается нарушение координации.

** Необходимо четкое доказательство причин неврологической дисфункции, что требует неврологического, офтальмологического обследования, а также проведения МРТ/КТ головного мозга

Следует подчеркнуть, что такая характеристика, как постнатальное замедление роста головы, была исключена из диагностических критериев оценки, так как наблюдалась  не у всех лиц с типичной формой болезни [14]. Вместе с тем, данный симптом, являясь клиническим признаком, должен предупредить специалиста о возможности развития потенциального диагноза. Следующей важной характерной чертой типичной формы СР является то, что после периода регрессии развития наступает этап последующего восстановления (частично восстанавливаются утраченные навыки)  или стабилизации.

Важно помнить о том, что предположительный диагноз может выставляться детям до 3-х летнего возраста, которые не потеряли навыки развития, но в остальном имеют клинические проявления СР. У таких пациентов диагноз должен пересматриваться каждые 6-12 месяцев с подтверждением или исключением регрессии. Если ребенок не показывает никаких признаков регрессии в течение 5 лет, диагноз СР ставится ​​под сомнение.  

Необходимо знать, что для диагностики синдрома дополнительные  критерии в настоящее время не требуются, хотя часто присутствуют в типичных вариантах заболевания [13]. Также  следует отметить, что хотя СР первоначально признается только у девочек, у мальчиков, которые отвечают всем необходимым критериям диагностики для типичных форм заболевания тоже выставляется данный диагноз [15].

 Однако если лица имеют все клинические проявления типичного варианта СР, а также мутации в гене MECP2, но вместе с тем у них отмечаются потенциальные причины неврологической дисфункции (например, при трисомии 21 хромосомы), то эти случаи не должны быть классифицированы как классическая форма заболевания [16]. Их следует рассматривать как атипичную форму СР.

Для диагностики атипичной формы СР ребенок должен иметь период регрессии с последующим восстановлением или стабилизацией процесса развития, что отличает эти случаи от неустановленных дегенеративных форм заболеваний. В дополнение к регрессии, должны присутствовать, по крайней мере, два из четырех основных критериев и пять из одиннадцати дополнительных (табл. 2) [17].

Таблица 2

Дополнительные критерии для диагностики атипичного варианта синдрома Ретта*

Дополнительные диагностические критерии

1

Дыхательные нарушения в состоянии бодрствования (гиповентиляция, гипервентиляция, отрыжка воздухом, заглатывания воздуха (аэрофагия), апноэ

2

Бруксизм

3

Нарушение сна

4

Нарушение тонуса мышц

5

Периферические вазомоторные нарушения

6

Сколиоз / кифоз

7

Задержка роста

8

Маленькие холодные руки и ноги

9

Приступы  беспричинного смеха / крика

10

Ослабленная реакция на боль

11

Выраженная коммуникация (контакт) с помощью глаз/потеря зрительного контакта

* Многие из этих симптомов имеют возрастные особенности. Диагноз атипичной формы СР проще устанавливается у лиц старшего возраста. Детям до 5-и летнего возраста,  которые имели период регрессии и  ≥2 основных критериев, но менее  5 из 11 вспомогательных критериев, выставляется вероятный диагноз  атипичной формы СР с последующей его переоценкой.

        

В настоящее время наиболее хорошо описаны три атипичных  варианта СР: Zappella вариант [18], с сохраненной  речью,  вариант с ранними  судорогами, Hanefeld вариант [19] и врожденный (вариант Rolando) [20]. В таблице 3 представлены клинические особенности и генетические локусы, связанные с конкретными вариантами атипичной формы СР [13].

Таблица 3

Атипичные  варианты  синдрома Ретта

Вариант с сохраненной речью

(Zappella вариант)

Вариант с ранними  судорогами

( Hanefeld вариант)

Врожденный вариант (Rolando вариант)

Клинические проявления

-Регрессия развития               в возрасте от 1 до 3 лет, фаза пролонгированной стабилизации

-Мягкая редукция действий рук

           -Лучше используют удержание предметов рукой

-Восстановление речи после регрессии

          -Средний возраст восстановления 5 лет

          -Используют одиночные слова или фразы

-Средние интеллектуальные способности (IQ до 50)

-Аутическое поведение

-Уменьшение частоты типичных проявлений СР

         -  Редко эпилепсия

         -  Редко дисфункция вегетативной нервной системы

         - Умеренно выраженный сколиоз или кифоз

         - Нормальная окружность головы

        - Нормальный рост и вес в большинстве случаев

- Раннее начало судорог

          - До 5 месяцев жизни

            -  Инфантильные спазмы

            -  Рефрактерная  миоклоническая эпилепсия

            - Появление судорог до начала регресии

     

-Уменьшение частоты типичных проявлений СР

- Отставание исходного развития

          - Тяжелая задержка психомоторного развития

          - Неспособность ходить

-Тяжелая постнатальная микроцефалия до 4 месяцев

-Регрессия развития                          в первые 5 месяцев

-Отсутствие типичного пристального взгляда (глазная реакция)

-Вегетативные нарушения

          - Маленькие холодные руки и ноги

          - Периферические вазомоторные нарушения

          - Дыхательные нарушения во время бодрствования

-Специфические двигательные нарушения

           - Стереотипные движения языком

           - Толчкообразные движения конечностей

Молекулярная генетика

В большинстве случаев найдены мутации в гене MECP2

Мутации в гене MECP2 найдены редко

Обнаружены  мутации генов CDKL5

Мутации в гене MECP2 найдены редко

Обнаружены  мутации генов FOXG1

Следует подчеркнуть, что до сих пор остается открытым вопрос о том, как классифицировать и описывать людей с мутацией гена MECP2, которые не имеют клинических проявлений СР [13].

Таким образом, завершающей стадией комплексной диагностики синдрома Ретта должен стать анализ отдельно взятого случая, по возможности, семьи с учетом диагностических клинических характеристик, факта наличия или отсутствия мутации гена MECP2 и результатов анализа особенностей Х-инактивации у ребенка и матери. Представленная схема диагностики перекрывает весь широкий спектр клинической гетерогенности СР, позволяя учитывать классическую и атипичные формы СР, случаи без мутации гена MECP2, а также вариант заболевания мальчиков с классической формой синдрома и реттоподобными проявлениями, связанными с мутациями в гене MECP2, а также выявлять асимптоматическое носительство матерей [5].

Литература

1. Rett A. On a unusual brain atrophy syndrome in hyperammonemia in childhood. Wien Med Wochenschr. 1966;116:723–726. [PubMed]

2. Hagberg B, Aicardi J, Dias K, Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett’s syndrome: report of 35 cases. Ann Neurol. 1983;14:471–479. [PubMed]

3. Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M. et al. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2 // Nat Genet. 1999 Oct;2 3(2):185-8.

4. Neul JL, Fang P, Barrish J, et al. Specific mutations in methyl-CpG-binding protein 2 confer different severity in Rett syndrome. Neurology. 2008;70:1313–1321.

5. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Воинова-Улас В.Ю. и др. Комплексный клинико-генетический подход к диагностике синдрома Ретта у детей //Вопросы современной педиатрии.-2007.-Т. 6, № 4. – С. 38-42.

6. Chen L., Chen K., Lavery L.A. et al.  MeCP2 binds to non-CG methylated DNA as neurons mature, influencing transcription and the timing of onset for Rett syndrome //Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Apr 28;112(17):5509-14.

7. Wan M, Lee SS, Zhang X, et al. Rett syndrome and beyond: recurrent spontaneous and familial MECP2 mutations at CpG hotspots. //Am J Hum Genet. 1999;65:1520–1529.

8.  Reichow B., Pappanikou A.J., George-Puskar Annie et al. Systematic Review of Rett Syndrome in Males //Journal of Autism and Developmental Disorders October 2015, Volume 45, Issue 10, P. 3377-3383.

9. Kankirawatana P., Leonard H., Ellaway C. et al. Early progressive encephalopathy in boys and MECP2 mutations // Neurology. 2006;67:164–166.

10. Watson P., Black G., Ramsden S. et al. Angelman syndrome phenotype associated with mutations in MECP2, a gene encoding a methyl CpG binding protein // J Med Genet. 2001;38:224–228.

11. Bahi-Buisson N., Nectoux J., Rosas-Vargas H. et al. Key clinical features to identify girls with CDKL5 mutations // Brain. 2008 [PubMed]

12. Ariani F., Hayek G., Rondinella D. et al. FOXG1 is responsible for the congenital variant of Rett syndrome // Am J Hum Genet. 2008;83:89–93.

           13.  Neul J.L.,  Kaufmann W.E.,  Glaze D.G. et al. Rett Syndrome: Revised Diagnostic Criteria and Nomenclature //Ann Neurol. 2010 Dec; 68(6): 944–950.

14. Hagberg G, Stenbom Y, Witt Engerstrom I. Head growth in Rett syndrome. Acta Paediatr. 2000;89:198–202.

15. Christen H.J., Hanefeld F. Male Rett variant // Neuropediatrics. 1995;.26:81–82.

16. Leonard H., Weaving L., Eastaugh P., et al. Trisomy 21 and Rett syndrome: a double burden // J Paediatr Child Health. 2004;40:406–409.

           17.  Percy A.K., Neul J.L., Glaze D.G. et al. Rett syndrome diagnostic criteria: Lessons from the Natural History Study //Ann Neurol. 2010 Dec; 68(6): 951–955.

18. Zappella M. The Rett girls with preserved speech // Brain Dev. 1992;14:98–101.

19. Hanefeld F. The clinical pattern of the Rett syndrome // Brain Dev. 1985;7:320–325.

20. Rolando S. Rett syndrome: report of eight cases // Brain Dev. 1985;7:290–296.

 Адрес для корреспонденции: Волгина Светлана Яковлевна, проф. каф. госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО Казанского государственного медицинского университета

420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49.

e-mail: Volgina_Svetlana@mail.ru

Тел.: 89046711659

11.12.2016 10:57