Обзор 4-го европейского конгресса по Синдрому Ретта (СР)

Обзор IV Европейского Конгресса по Синдрому Ретта

01/11/2015 был представлен доклад «Фокус на клинические исследования», автор доктор Kaufmann Бостон, США
Докладчик представил краткий обзор всех основных направлений клинических исследований по синдрому Ретта.

В 1994 году (еще до эры MECP2) в журнале Annals of Neurology, (35, 464-470) были представлены результаты исследования Налтрексона, антагониста опиатных рецепторов, при синдроме Ретта.
Заключение по результатам исследования гласило, что препарат может изменять нарушенные дыхательные функции при синдроме Ретта. Однако, отрицательное влияние на моторные функции и усиление регрессии позволили сделать вывод о неблагоприятном эффекте препарата у пациентов с синдромом Ретта, и отказаться от его дальнейшей разработки.

В 1999 и 2011 годах были опубликованы результаты работ на экспериментальных моделях (мышах) по использованию декстрометорфана. Было показано, что избыточное количество глутомата, характерное для СР, ведет к увеличению NNDAR рецепторов, что скорее всего влияет на глию и является «токсичным» для развития головного мозга.

В 2013 году опубликованы результаты, полученные на экспериментальных моделях с применением инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР1). Показано, что с помощью ИПФР1 можно нормализовать синоптическую экосистему.


В журнале «Терапевтическая клиническая фармакология» за 2012 год (91, 189-200) Hampson и соавторы суммировали знания в нейробиологии - на пути от гена к синоптической передаче информации, полученные на экспериментальных моделях (мышах) в отношении расстройств аутистического спектра и расстройств интеллекта.

Исследования с ИПФР1
Предшественником клинических исследований стала публикация 2007 года в журнале «Экспериментальная неврология» №66, 117-123, в которой, в частности, отмечалось, что при недостатке MeCP2 возрастает активность белковых рецепторов инсулиноподобных факторов роста (особенно 3-го типа), что ведет к уменьшению концентрации ИПФР1. Соответственно, добавляя экзогенный (внешний) ИПФР1 можно добиться восстановления нарушенного равновесия. Таким образом была доказана перспективность исследований ИПФР1 при СР.

Результаты исследования 1 фазы опубликованные в PNAS 111, 4590-4601б в 2014году показали безопасность, переносимость и потенциальную эффективность препарата ИПФР1. В настоящее время проводится исследование 2-ой фазы.
Некоторые результаты исследования 1-й фазы:
- не зафиксировано никаких нежелательных явлений, связанных с препаратом ИПФР1
- при применении ИПФР1 отмечено улучшение показателей функции дыхания, в частности, зафиксировано снижение частоты апноэ (остановок дыхания), однако не было никаких эффектов в отношении гипервентиляции
-некоторое улучшение показателей тревожности и социальных контактов согласно стандартным опросникам (RSBQ и ADAMS соответственно)

Компания Ньюрен Фармасьютикал разрабатывает трипептид ИПФР1, препарат Трофинетид (NNZ2256).
В исследование были включены 53 пациентки с синдромом Ретта в возрасте от 16 до 45 лет, которые в течение 28 дней получали исследуемую терапию 2 раза в день в дозировке 35мг на 1 кг и 70 мг на 1 кг. Была показана эффективность дозировки 70 мг на 1 кг, и заключалась в небольшом улучшении поведения.

В целом, в исследованиях ИПФР1 при СР сталкиваются с трудностями в значительном разбросе меж-индивидуальных показателей, включая фармакокинетические данные. Необходимо ориентироваться на объективные показатели, например, изменения стереотипных движений рук.
Клинические исследования с участием людей пока только частично воспроизводят результаты, полученные в доклинических испытаниях по изменению фенотипа на мышах.
Положительный момент заключается в том, что взрослые могут реагировать на ИПФР1. В настоящее время уменьшение симптомов синдрома Ретта с возрастом (например, в отношении судорог) представляется более эффективным, чем лечение.
Необходимо разработать такие конечные точки исследований, включая биомаркеры, которые могли бы показать безусловную эффективность исследуемых препаратов.
Необходимы новые подходы к дизайну клинических исследований при СР. Исследования должны стать более продолжительными и включать себя компоненты оценки обучения.
Следует внимательнее относиться к социальным сетям, которые могут как помогать исследованиям, так и привносить некоторый хаос, не говоря об отрицательном PR.


Доктор Glaze из Техаса, США рассказал более подробно о разработке 2-ой фазы препарата NNZ2256, Трофинетид, где первичной целью являлась оценка безопасности, а вторичной – эффективности.
Предпосылки – на экспериментальных моделях (мышах) показано, что отклонения, характерные для СР, могут быть не только остановлены, но и обращены в сторону обратного развития, то есть в сторону здоровья.
NNZ2256 представляет собой Глицил-Л-2-Метилпролил-Л-Глутаминовую кислоту. Она является синтетическим аналогом ИПФР1 и проявляет те же свойства, что и ИПФР1, у экспериментальных моделей благоприятно влияет на внутриклеточный гомеостаз, увеличивает дендритный рост, и продлевает жизнь.
Была разработана жидкая лекарственная форма для приема per os, которая не вызывала нежелательных явлений у здоровых добровольцев.
В исследовании приняли участие 56 пациентов с СР в возрасте от 16 до 44 лет (средний возраст 25 лет), имеющие подверженную мутацию MECP2 и типичные проявления синдрома Ретта.
Значение по шкале Общее клиническая впечатление – серьезность /The Clinical Global Impression – Severity, где значение 6 максимально, было не меньше 4.
Пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа получала трофинетид в дозировке 70 мг на кг, 2 группа получала трофинетид в дозировке 35 мг на кг, и 3-я группа получало плацебо.

Результаты – Трофинетид показал себя безопасным и хорошо переносимым препаратом.
Высокая доза (75 мг на кг массы) превысила ожидания в отношении улучшения критериев при синдроме Ретта (улучшалась оценка по шкале физическое моторное поведение МВА, снижались оценки по шкале беспокойство, улучшались оценки по шкале общее клиническое впечатление).
В целом, результаты оправдали ожидания и позволят приступить к следующему этапу разработки препарата. Получены рекомендации от FDA. Компания собирается проверить переносимость высокой дозировки (70 мг на кг) у детей 5-16 лет (исследование намечено на 1-й квартал 2016 года) и приступить к исследованию 3-ей фазы.


Доктор Djukic из Нью Йорка выступила с докладом о лечении копаксоном и статинами (ловастатин). Оба препарата уже одобрены во многих странах: первый для лечения рассеянного склероза, второй для лечения гиперлипидемии.

Нейротропный фактор мозга, НТФ (BDNF) влияет на синдром Ретта следующим образом:
- задерживает начало Ретт-подобных симптомов, улучшает качество и продолжительность жизни, восстанавливает элекрофизиологический дефицит, восстанавливают ходьбу (2006).
Однако, экспериментальное снижение уровня НТФ вызывает развитие синдрома Ретта.
В результате исследования, у мышей с синдромом Ретта ампакины вызывают увеличение экспрессии НТФ и улучшение функции дыхания.

Копаксон вызывает увеличение НТФ, а следовательно, теоретически может способствовать уменьшению симптомов, характерных для синдрома Ретта. Кроме того, препарат одобрен для лечения одной из форм рассеянного склероза у пациентов старше 18 лет. Препарат имеет хороший профиль безопасности у детей старше 10 лет.
Изучалось влияние копаксона на функцию дыхания, ходьбу и познание у пациентов в возрасте от 10 до 21 года, средний возраст 14 лет. Исследование было приостановлено после изучения результатов первых пациентов. Препарат имел хорошую переносимость (применялся от 6-18 месяцев).
Результаты:
- 7 из 10 пациентов показали увеличение скорости ходьбы от 13 до 95% (средняя разница скорости ходьбы до начала лечения была 14,7 см в секунду, после лечения 41см в секунду.
- у 5 из 9 закончивших исследование, в функции дыхания отмечались улучшения.
- 7 пациентов участвовали в под-исследовании - познание. 5 из 7 пациентов показали улучшение.
- эпилептиформные сигналы исчезли у всех 4 детей, у которых такие сигналы были перед началом лечения.

Исследование с ловастатином.
Предпосылки:
- ловастатин давно и успешно используется у детей для лечения нарушений липидного обмена. Его эффекты хорошо известны.
- Предполагается, что нормализация обмена холестерина позволит уменьшить некоторые симптомы, характерные для СР.
Все 20 пациентов включены в исследование летом 2015, результаты ожидаются весной 2016 года.

Проф Ben Zeev сообщила о результатах исследование копаксона в Израиле.
Исследование было остановлено из-за немедленных постиньекционных системных реакций, которые имели место у 4 из 14 пациентов с СР (30%). Кроме того, нельзя было исключить наличие анафилактической реакции у одного из пациентов.


Доктор Mancini , Марсель, Франция представила исследование дезипрамина.
В исследование было включено 36 пациенток с синдромом Ретта, от 6 до 17 лет, с подтвержденной MECP2 мутацией и дыхательными расстройствами. Продолжительность исследования – 6 месяцев.
Пациенты были разделены на 3 группы: 1) получали высокую дозировку препарата 2-3 мг на 1 кг в день, 2) получали препарат в низкой дозировке 1-2 мг на 1 кг в день, 3) получали плацебо
Результаты:
- препарат хорошо переносился
- несколько нежелательных явлений в группах с активных препаратом привели к раннему прекращению исследования
- возможный нежелательный эффект препарата на сердечно-сосудистую систему требует особого внимания особенно пациентам, у которых родственники имели аритмию или внезапную сердечную смерть
- препарат не показал достоверных преимуществ по сравнению с плацебо в отношении эпизодов апное (главный критерий эффективности), равно как и в отношении вторичных критериев эффективности.

18.11.2015 21:08