Обзор 4-го европейского конгресса по Синдрому Ретта (СР)

Обзор 4-го европейского конгресса по Синдрому Ретта (СР)

30/10/2015


Лекция Профессора S. Carattini «От идеи до фармацевтического продукта»
Профессор S. Carattini описал путь, который должен пройти любой лекарственный препарат, начиная с самого начала и до регистрации препарата или того момента, когда лекарственное средство поступает в оборот и становится доступным для пациентов.

Были указаны следующие стадии разработки лекарственного средства:
1-ая – понимание проблемы заболевания;
2-ая – определение цели, на которую будет оказываться воздействие.
После того, как в лаборатории, под руководством Др. Зогби был идентифицирован ген MECP2, мутации которого вызывают СР, перед учеными встала задача моделирования «поврежденного» MECP2 у лабораторных животных, и, последующего воздействия на симптомы «индуцированного» СР.
Проблема заключается в том, что имеется множество мутаций MECP2, и, таким широким спектром вариантов определяется широкое разнообразие симптомов и течение СР.
В 2002 году было выведено 3 линии мышей с различными вариантами мутациями MECP2, к 2007 году были идентифицированы 7 вариантов мутаций гена MECP2,
к 2012 – было зафиксировано уже 33 варианта мутаций и выведено 12 линий мышей.
3-яя - валидизация целей воздействия (в пробирках – на культурах клеток, на моделях животных).
В настоящее время идентифицировано 6 наиболее часто встречающихся мутаций MECP2 по следующим параметрам: нуклеотидные изменения, аминокислотные изменения, локализация повреждения и частота встречаемости.

Были указаны следующие проблемы:
СР в подавляющем числе случаев встречается у пациентов женского пола, в то время как лабораторные животные – это мыши-самцы.
Недостаточное знание лабораторных животных с «индуцированным» СР в сравнении с СР у человека.

4-ая - процедуры по выявлению лидирующего препарата-кандидата путем экстрагирования, генной инженерии или синтеза «де-ново».
5-ая - определение препарата-кандидата.
6-ая - доклинические испытания.
7-ая - клинические исследования.

Далее Профессор рассказал о фазах клинических исследований, дав им краткое описание:
1-ая фаза (здоровые добровольцы, 20 – 100 человек, определение максимально переносимой дозы);
2-ая фаза (пациенты, 100-500 человек, определение первичной эффективности лекарственного препарата);
3-я фаза рандомизированные контролируемые исследования (1000 -5000 человек с целью сравнения результатов лечения);
4-ая фаза (пост-регистрационная) – оптимизация лечения.

Лектор сообщил, что к настоящему моменту по показанию «СР» проведено 18 клинических исследований, в которых использовались 10 различных фармакологических агентов:
- EPI743 (3 исследования);
- декстрометорфан, копаксон (глатирамера ацентат), и рекомбинантный инсулиноподобный фактор роста-1 – по 2 исследования с каждым из препаратов;
- FTY720, NNZ2256, ловастатин, дезипрамин, флуокситин, рисперидон – по 1 исследованию.
Еще 2 исследования были проведены с комбинациями вышеуказанных и других препаратов.

Из этих 18-ти исследований 8 завершено, 9 продолжаются в настоящее время и одно исследование остановлено по соображениям безопасности.




























Лекция профессора Helen Leonard «Эволюция наших знаний о СР »

Профессор Леонард ознакомила с историей Синдрома Ретта:
- 1966 год, первое описание СР австрийским неврологом Андреасом Реттом на немецком;
- 1983 г., шведский ученый-доктор Bengt Hagberg опубликовал свою работу о СР, информация о СР получила мировое распространение;
- 1985 г., установлены Венские критерии, позволяющие диагностировать СР;
- 1988 г., 1-й пересмотр Клинических критериев диагностики СР;
- 1993 г., в Австралии начато первое популяционное исследование СР;
- 1995 г., Др. В. Hagberg перложил описал варианты СР;
- 1999 г., в лаборатории Др. Zoghbi научным сотрудником Ruthie Amir был идентифицировала ген MECP2, который при мутации вызывает СР. Ген локализован на Xq28 участке X хромосомы;
- 2002 г., 2-й пересмотр Клинических критериев диагностики СР;
- 2003 г., первое международное исследование СР начато международным фондом Синдрома Ретта IRSF;

- 2007 г., Др. A Bird доказал обратимость симптомов СР у мышей;
- 2010 г., 3-й пересмотр Клинических критериев диагностики СР.

Проведено множество популяционных исследований как в Австралии, так и в Нидерландах, Италии, США. Однако, принимая во внимание редкий характер заболевания, в 2002 году был основан международный консорциум Интерретт http://www.rettsearch.org/index.jsp для того чтобы увеличить количество сообщений и информации о СР, улучшить взаимодействие между учеными разных стран, углубить понимание СР как медицинской и социальной проблемы, разработать эффективный механизм по распределению средств на изучение и борьбу с СР.

Со временем добавлены следующие задачи: расширенный сбор данных для обеспечения обоснованных медицинских практик при СР, предоставление семьям право голоса при разработке и осуществлении исследований СР.
Портал нацелен на работу как с семьями, так и с представителями медицинской общественности.
Существует как бумажные так и он-лайн версии.
Портал предоставляет возможность общения на нескольких языках.

Результаты первого популяционного исследования, начатого в 1993 году, были опубликованы в 2006 и они подтверждают тот факт, что 8 из 10 девушек с СР остаются живыми в возрасте 25 лет. Докладчик отметила, что со времени первой публикации о СР ожидаемая средняя продолжительность жизни увеличились с 30-ти до 50-ти лет.
Согласно последним опубликованным данным (Orphanet journal of rare diseases, сентябрь 2014) вероятность «доживания» составляет:
- до 20 лет 77,8% (8 из 10 девушек-подростков);
- до 24 лет 71,5% ( 7 из 10 девушек);
- до 37 лет 57,8% (6 из 10 женщин).
Пневмония остается по прежнему ведущей причиной смерти.

Экспертный комментарий. Русскоязычная версия Википедии по состоянию на 4 ноября 2015 заявляет, что «СР- это наследственное заболевание не подлежит реабилитации и инвариантно заканчивается летальным исходом, обычно в возрасте 15—25 лет».

Австралийское 20-летние исследование СР установило наличие следующих сопутствующих синдрому заболеваний и их частоту: сколиоз 85,5%, запоры 82,8%, проблемы органов дыхания 66,4%, расстройства сна 62,9%, вздутие живота 52,7%, судороги 45,3%, гастростомия 27,3%, желудочно-пищеводный рефлюкс 15,3%, проблемы с желчным пузырем 5,3%.

Были представлены результаты голландского популяционного исследования СР, наблюдались 53 девушки и женщины, минимальный возраст начала наблюдения был 16 лет.
Исследование показало следующие результаты в отношении сопутствующих заболеваний:
- проблемы со сном практически не изменились;
- нарушения со стороны дыхательной системы улучшались со временем;
- поведенческие отклонения - двусторонняя направленность изменений (отмечались как улучшения, так и ухудшения);
- эпилепсия - двусторонняя направленность изменений (отмечались как улучшения, так и ухудшения);
- нарушения со стороны дыхательной системы улучшались со временем;
- поведенческие отклонения - двусторонняя направленность изменений (отмечались как улучшения, так и ухудшения);
- эпилепсия - двусторонняя направленность изменений (отмечались как улучшения, так и ухудшения).

Были представлены результаты итальянского популяционного исследования СР:
- анкеты были разосланы 131 пациентке с СР и ответы получены от 84 женщин(64%);
- средний возраст анкетируемых был 24 года (минимальный 14, максимальный 42);
- большинство респондентов жили дома (81,94%).
Исследование показало следующие результаты:
- самостоятельно могли ходить 17 респондентов (20%);
- могли ходить с посторонней помощью 35 респондентов (41%);
- 13 человек могли ходить, но утратили эту способность (16%);
- 19 респондентов никогда не ходили (23%).

Определены корреляции между типами мутаций и типами сопутствующих расстройств как соматических (эпилепсия, сколиоз, проблемы с дыханием, и тд), так и поведенческих ( тревожность).

Доложены результаты австралийского исследования сколиоза у девочек и женщин с СР, всего 140 человек. Оценивалось влияние хирургического лечения сколиоза на продолжительность жизни. Доказано увеличение продолжительности жизни у пациентов, перенесших операцию в сравнении с теми, кто не был прооперирован. Доказано снижение риска серьезных респираторных инфекций при ранней хирургической коррекции сколиоза.

Докладчик предложил следующие шаги по улучшению прогноза течения СР:
1) оказание помощи малоимущим семьям с детьми, имеющими СР (американское исследование доказало, что бедность является независимым фактором риска ранней смерти при СР);
2) «Ходьба – это жизнь!» Те, кто может ходить самостоятельно, должны делать по 7-9 тысяч шагов в день, тем кому нужна помощь при ходьбе – надо помогать, также необходимо найти способы воздействия для начала ходьбы тем, кто утратил такую возможность или никогда не имел ее;

3) улучшение средств и результатов борьбы с судорогами и эпилепсией;
4) оптимальное лечение сколиоза.

Австралийскими докторами подготовлены рекомендации по следующим направлениям:
- желудочно-кишечные расстройства при СР, оценка и лечение;

- рост и питание при СР (оценка и рекомендации по лечению).

Доклад Проф Peneda из Барселоны (Испания) был посвящен проблеме оказания помощи подросткам с СР, входящим во взрослую жизнь и покидающих систему детского здравоохранения

Было отмечено, что СР – это мультидисциплинарная проблема, которой занимается множество специалистов: педиатр, невропатолог, врач общей практики, логопед, физиотерапевт, психолог, учитель, ортопед, хирург, кардиолог, диетолог, специалист по лечению болезней системы дыхания, стоматолог, офтальмолог, лор, гинеколог, социальный работник, сиделка.

Выделены 8 основных направлений, которыми занимаются специалисты, пока ребенок находится в сфере внимания детских врачей:

1) Питание. Необходим контроль калорийности принимаемой пищи. Рекомендовано не кормить детей с ложки, а содействовать тому, чтобы они ели сами. Было сказано «пусть лучше, ребенок есть сам руками, чем с ложки, которую держит родитель».
Важно следить за тем, как дети пережевывают и глотают пищу.
Раннее приучение к горшку имеет явные преимущества.

2) Ранняя физиотерапия.
Сделан акцент на том, что перед тем как начать ходить, ребенок должен освоить латеральный баланс. Держать открытыми шкафы, полки, чтобы игрушки были доступны для ребенка.
Заполнить дом световыми и звуковыми игрушками . В случае возможности – стимулировать ребенка к рисованию.

3) Коммуникации. Помощь логопеда, постепенное усложнение, начиная с простых звуков, затем простых слов. Использование планшетов. Коммуникации с помощью фотографий, Tobii.
Докладчик предложил отказаться от использования для коммуникаций картинок в пользу фотографий. Необходимо помнить, что дети с СР думают, выбирают, решают, и взаимодействуют с окружающим миром ГЛАЗАМИ и РУКАМИ.

4) Эпилепсия встречается с частотой до 68% и является основной причиной снижения качества жизни не только детей с СР, но и семей, где такие дети растут.
Эпилепсия негативно влияет на социо-коммуникативные функции, способность к ходьбе.
Чаще всего возникает от 2 до 6 лет.
Тяжесть судорог обусловлена генерализацией, разнообразием, увеличенной длительностью, цианозом и устойчивостью к лекарственной терапии.

Судороги в ночное время могут долгое время оставаться не выявленными, если они не заставляют ребенка просыпаться. Полисомонография является хорошим диагностическим инструментом.


5) Стереотипические движения руками. Доказано, что расстройства настроения (например, повышенная тревожность) вызывают увеличение частоты и интенсивность стереотипических движений.

6) Расстройства органов дыхания встречающиеся при СР: гипервентиляция, аэрофагия (заглатывание воздуха при дыхании, задержки дыхания, форсированный выдох).

7) Сердечные и сосудистые нарушения вызваны преобладающим тонусом симпатической нервной системы. Кисти рук и ступни ног часто холодные, синюшные.
Увеличенный QT интервал на ЭКГ встречается в 20% случаев.


Американская ассоциация подростковой медицины дает следующую характеристику термину «переход во взрослую сеть здравоохранения». Такой переход является самым главным событием в жизни подростка с хроническим заболеванием, и от отлаженности процесса зависит здоровье подростка.

К проблемам, указанным выше (1-7) во взрослой жизни добавляются проблемы, связанные со стоматологическим здоровьем, здоровьем костной системы (остеопороз), и болевым синдромом (периодические боли).

Специализированные медицинские учреждения, в которых работают как педиатры, так и специалисты взрослой сети, смогут обеспечить «плавный» переход подростка во взрослую сеть здравоохранения.
Принципы – подростки не должны «передаваться» во взрослую сеть до того, как они овладели навыками и у них не закончился период роста и пубертата.
Как в педиатрической, так и во взрослой сети, должен быть назначен специалист, ответственный за переход (социальные работники, медсестры).

















Др B Wilken из Клиники Кассел (Германия) выступил с докладом «Обеспечение перехода подростка во взрослую сеть системы здравоохранения».
Докладчик отметил, что проблема перехода является чувствительной как для пациента, так и для его семьи. Проблема была поднята Др. Hanefeld на основе обработки результатов 18 анкет пациентов с СР. Было отмечено, что эпи-проблемы имеют тенденцию снижаться с возрастом.

Немецкими врачами разработан процесс перевода детей во взрослую сеть, но пока только на примерах эпилепсии и больных сахарным диабетом 1-го типа. Процесс занимает до 5 лет, начинаясь, когда подростку исполняется 16.
Необходим четкий план перехода с вовлечением всех специалистов.
Докладчиком указана важность ААС (альтернативная возрастающая коммуникация).


Лекция Др. D. Glaze «Что мы знаем об эпилепсии и расстройствах сна», Центр детского сна, Техас, США

Лектор рассказал об исследовании естественного течения заболевания, которое в настоящее время проводится в 12 центрах США. Всего в исследование было включено 1220 пациентов, из которых 952 с типичным СР.
80% имели расстройства сна (бессонница, пробуждения).
Было проведено исследование, в которое включили 264 пациента с СР и 322 здоровых братьев и сестер. В обе группы включались подростки до 19 лет. Предлагалось заполнить 4 вида опросников в начале исследования и по окончании 1 года исследования.
Было выявлено, что при СР чаще отмечаются ночные расстройства дыхания, включая ночные остановки дыхания, дневная сонливость, что оказывает неблагоприятное воздействие не только на ребенка с СР, но и на всю семью.

Пациентам предлагалось лечение расстройств сна мелатонином, тразидон (при депрессии), галоперидол (при судорогах).

Судороги с повышенной частотой (раз в неделю, раз в месяц) отмечаются у трети пациентов с СР, еще треть пациентов имеет нетяжелые и нечастые приступы судорог, и, соответственно, треть пациентов с СР не имеет судорог.
Отмечено, что каждый известный вариант мутации MECP2, имеет связь с судорогами, однако и частота, и тяжесть судорог варьирует. К сожалению, судороги не только снижают качество жизни. Но и ведут к сокращению продолжительности жизни. При СР для лечения судорог используется до 30 различных препаратов. Не для всех судорог необходима лекарственная терапия. Если на ЭЭГ отмечаются отклонения от нормы, это вовсе не значит, что пациентка имеет судороги.
Судороги могут быть спровоцированы рефлюксом, поведенческой, двигательной дисфункцией.
Необходимо отличать от судорог следующие состояния – подергивания, замирания, задержки дыхания, длительная остановка взгляда на объекте, движения головой, желудочно-пищеводный рефлюкс, психомоторное возбуждение


До начала медикаментозной терапии судорог необходимо тщательно взвесить побочные эффекты и ожидаемую пользу от лекарства.
Наиболее часто используемые в США препараты ( Depakote 34%, Tegretol 23%, Lamictal 24%, Topamax 22%. Реже всего используются фенобарбитал 12% и фенитоин 8%).

Отмечено, что 34% пациентов с судорогами ни используют никаких лекарственных средств.
1 препарат принимают – 27%, 2 препарата одновременно пьют 22%, 3 препарата и более принимают 12%.

Немедикаментозная противосудорожная терапия представлена стимуляцией блуждающего нерва (СБН). Эффективность терапии довольно высока: около 45% пациентов, перенесших СБН не имеют судорог в течение 5 лет.




Др. Nissenkorn из Тель-Авива, Израиль представила доклад об эпилепсии.
Выяснено, что эпилепсия чаще всего дебютирует в возрасте 3-5 лет, и только в 7% случаев начинается после 10 лет. Чем раньше начинается эпилепсия, ем более тяжелые форма она может принимать. При СР эпилепсия может быть объяснена дисбалансом между гиперактивированными нейронами (глутамат) и ингибирующими нейронами (GABA). Для других состояний, сопровождающихся задержками развития высшей нервной деятельности, частота развития эпилепсии не превышает 10%

Др. Cusmai Рим, Италия доложила об эпилептических и неэпилептических событиях.
Нарушения, выявляемые с помощью ЭЭГ, могут зарождаться в отделах центральной, периферической и вегетативной нервной системы. Наличие патологической ЭЭГ и удлиненного интервала QT на ЭКГ, скорее всего, свидетельствует о том, что проблемы вызваны состоянием вегетативной нервной системы. Автор представила видео, на которых детям записывали ЭЭГ и дала пояснения находок на электроэнцефалограммах.
Была отмечена необходимость проведения дифференциальной диагностики судорог от других проявлений СР, например, стереотипических движений рук. Указано, что стереотипические движения, как правило, совершаются около центральной оси тела.

Др. Vignoli Милан, Италия рассказала об эффективном использовании альтернативных методов лечения эпилепсии.
Было отмечено, что около 68,1% пациентов с СР имеют сопутствующий диагноз «эпилепсия», более того у 28,1% эпилепсия может быть нечувствительна к медикаментозной терапии.
В качестве альтернативных методов были предложены
1) кетогенная диета – это низкоуглеводная, богатая жирами диета. Показано, что, если эффект наступает в течение первых 3-х месяцев с начала применения кетогенной диеты, то она может взята на вооружение долговременно. Проверено, что кетогенная диета может снимать поведенческие проблемы и обеспечивать антисудорожный эффект при СР.
Необходимо подключать витаминотерапию при кетогенной диете. Из побочных эффектов часто отмечаются запоры.
2)в 40% случаев стимуляция блуждающего нерва (СБН) оказывается эффективным методом для лечения судорог, неподдающихся лечению лекарственными препаратами. Чем раньше имплантировано устройство, тем больше вероятности на успех. Из побочных эффектов отмечается изменения настроения.

3) чрескожная стимуляция – новое направление, одобренное в Евросоюзе с 2010 года. Проводят по 3-4 процедуры в день.
4) терапия каннабиодами имеет множество побочных эффектов, ее трудно стандартизировать, кроме того, средства могут быть содержать споры грибов и следы пестицидов. Кохрановское сотрудничество не считает терапию производными марихуаны оправданной.
Однако в США одобрен препарат Эпидолекс (запрещены в Италии, и РФ).

5) кортикостероиды – существует консенсус, что к препаратам этой группы следует прибегать только в случае особо резистентных форм эпилепсии.
Замечено, что есть опыт лечения ребенка низкими дозами гидрокартизона (5 мг на кг) в течение 10 лет, однако, это был на СР.
6) другой позитивный пример использования альтернативных методов, правда не лечения СР, заключался в применении гаммаглобулина для лечения эпилепсии, нечувствительной к медикаментам.

11.11.2015 15:46