Новости медицины по синдрому Ретта

RSS RSS
Добавлено: 2016-02-08 21:49:14   Заголовок: Новости медицины по синдрому Ретта
Нина

Зарегистрирован: 03.02.2016
Сообщений: 2 ( просмотреть )
Дорогие форумчане!
Я по специальности врач-психиатр, всю жизнь занималась медико-социальной реабилитацией как взрослых, так и детей с психоневрологическими заболеваниями, но на синдром Ретта особого внимания не обращала - в мед.литературе эта патология считается необратимым деструктивным процессом, и такие дети выпадают из поля зрения врачей (как неизлечимые) и педагогов (как необучаемые). Но в прошлом году познакомилась сначала с Олесей (мама-Лена Хатина, есть на форуме), затем с Каролиной, и - вопреки всем мед.учебникам - обнаружила, что интеллект у девочек соответствует возрастной норме! - есть долговременная память, адекватные эмоции (качественное отличие от РДА - приветливость, контактность с обратной связью), и даже чувство юмора (что требует соответствующего уровня развития абстрактного и ассоциативного мышления - поэтому не бывает при олигофрении). Т.е. ребенок информацию получает, обрабатывает (сохранны мыслительные процессы анализа и синтеза), делает выводы...но не может это использовать, т.к. вследствие болезни нарушена связь между 1-й и 2-й сигнальными системами (отсюда и поведение, напоминающее аутизм: затруднение, замедление процесса ориентирования в окружающем мире вызывает естественную реакцию самосохранения - т.е. ограничения действий). Соответственно, реабилитационные усилия (с использованием арттерапии) направили на восстановление этой взаимосвязи, чтобы ребенок научался контролировать свои руки и ноги, владеть ими. Полгода работы показали правильность выбранного направления, у обеих девочек появились осознанные целенаправленные движения, и они очень радуются своим результатам.
Второе - самое важное - это поиск способа лечения. Многолетний опыт в психиатрии подсказывал, что дело не только (и не столько) в генетике, должна быть еще какая-то, пусковая причина. Анализируя клиническую картину синдрома Ретта, пришла к предположению о том, что генетика является предрасполагающим фактором для своеобразного иммунодефицита, в результате которого становится возможным патогенное действие повреждающего фактора - вируса герпес-группы, вероятнее всего Эпштейн-Барра (в пользу которого говорили некоторые нюансы клинической картины). Посмотрев МРТ и ЭЭГ этих и других девочек (с ДЦП), нашла изменения, характерные для герпес-вирусного повреждения мозга (нарушение миелинизации). Но это было на уровне гипотезы. Сегодня с этим вопросом поехала к врачу-иммунологу (Мальцев Дмитрий Валерьевич, НМУ имени Богомольца), с которым много лет сотрудничаем по теме герпесвирусных психозов, у него огромный опыт. Показала ему МРТ, не говоря диагноз - он сразу определил что это ребенок с заболеванием аутистического спектра, и подтвердил мои предположения, кроме того - показал аналогичные МРТ других детей из своей базы данных, в динамике - и динамика эта положительная, - есть лечение (внутривенные иммуностимуляторы), способствующее восстановлению миелина, т.е.- восстановлению функции мозга! Это совсем новая, но уже доказанная разработка, в доказательство привожу статью Д.В.Мальцева. Она конечно написана довольно сложным научным языком, но я решила не цитировать, а опубликовать полностью, чтобы можно было внимательно разобраться и удостовериться в научной и практической доказанности высказанной идеи.
Было бы хорошо, если б каждый из форумчан привел на форуме МРТ своих детенышей для сравнения, тогда по синдрому Ретта можно было бы более целенаправленно определять диагностику и лечение.
Еще одна новость, надеюсь интересная для всех - по данному вопросу мы решили организовать международный научно-практический семинар с мастер-классами (т.е. круглый стол для специалистов и мастер-классы по арттерапии для детей), программу см.ниже (извинине что на укр. языке, это предварительный вариант), полностью информационное письмо на русском языке пришлю через неделю (сейчас на редактировании).


Місце проведення: Національна академія керівних кадрів культури і мистецтв, м. Київ, вул.
Лаврська, 9, корп.15, ауд. 1

Органiзатор: Нацiональна
Академiя керiвних кадрів культури
i мистецтв

Спiворганiзатори:  Киϵво-Печерська
Лавра;

                                Спецiальна загальноосвiтня школа «Надiя» м.Киϵва

                                             Всеукраïнський
центр професiйноï реабiлiтацiï iнвалiдiв
м.Лютiж Киïвськоï обл.

                                Громадськi
органiзацiï батькiв дiтей-iнвалiдiв

Партнери: Всеукраïнська
медико-правова асоцiацiя

                  Кафедра
дитячоï, соцiальноï та судовоï психiатрiï НМАПО iменi П.Л.Шупiка

                  Вiддiлення
психiатрiï Iнституту охорони здоров'я дiтейта пiдлiткiв НАМН Украïни

                  ЗНЗ
«Школа екстернiв» м.Киϵва

                  Вiдкритий мiжнародний унiверситет розвитку
людини «Украïна»

                  Нацiональний педагогiчний унiверситет iменi
М.П.Драгоманова

                  Iнститут психологiï iменi Г.С.Костюка НАПН
Украïни

                  Школа соцiальноï роботи НаУКМА

 

До участі у Мiжнародному науково-методичному семiнарi з майстер-класами запрошуються
фахiвцi з публічного управлiння, медичного права, медико-соцiальноï
реабiлiтацiï, соцiологiï, соцiальноï роботи, психологiï, арттерапiï, соцiального дизайну,
представники громадських організацій, вчені, молоді науковці, аспіранти,
практичні працівники закладів освіти, науки та культури.

 

         Повні тексти доповідей (наукові
статті) будуть надруковані в збiрнику тез доповідей, а також у науковому
часописi «Вісник Національної академії
керівних кадрів культури і мистецтв»
.

         За результатами семiнару
будуть надрукованi методичні рекомендацiï з використання основ арттерапiï та
соцiального дизайну в процесi навчання студентiв мистецьких спецiальностей

         Матерiали семiнару будуть покладенi в
основу посiбника з соцiальноï реабiлiтацiï дiтей iз синдромом Ретта.

 

Мова семiнару: українська,
російська, англійська.

 

Тематика семiнару охоплює такі проблеми:

I.            
Теоретична
частина (круглий стiл):

1.1.      
Нормативно-правове та
організаційне забезпечення
особливих потреб дiтей з iнвалiдизуючими захворюваннями та ïх сiмей.

1.2.      
Визначення критеріїв успiшностi навчання
дiтей з особливими потребами: освiтнi програми та життϵвi потреби.

1.3.      
Роль мистецтва в
комплексi
соцiальноï реабiлiтацiï «особливих» дiтей.

1.4.      
Мистецтво як засіб
соцiалiзацiï дітей з iнвалiдизуючими захворюваннями спектру аутизму (синдром Ретта).

1.5.      
Завдання соціального дизайну, його
перспективи та можливостi щодо формування доброзичливого оточуючого середовища
для «особливих» дiтей.

II.          
Практична
частина (майстер-класи):

2.1.       Комунiкативна
функцiя музичного мистецтва (звук, ритм…) – ознайомлення «особливих» дiтей з
рiзними музичними iнструментами.

2.2.       Мистецтво
хореографiï: рух як вираз емоцiй,- навчання «особливих» дiтей елементам танцювальних рухiв (координацiя,
пластика, моторика).

2.3.       Самовираження
особистостi в живописi: колiр, форма.

2.4.       Народнi мистецтва:
майстер-класи з виготовлення ляльки-мотанки, глиняноï iграшки, петрикiвського
роспису тощо.

2.5.       Дизайн для
«особливих» дiтей: ландшафтотерапiя, ергономiка iнтер'ϵру, допомога в
орiϵнтуваннi завдяки графiчному дизайну.

2.6.       Психологiя та
арт-терапiя: ляльковий театр, пiсочна терапiя, тестування, консультування.

III.        
Концертна
программа: виступи викладачiв та студентIв НАКККiМ, гостей, дiтей.

                        Учасники семiнару матимуть змогу:

-  обмiнятися досвiдом науково-педагогiчноï роботи, реалiзацiï державноï культурноï полiтики;

- здобути новi знання з гуманiтарних наук стосовно iнтерсуб’ϵктних вiдносин, духовноï, розумовоï, моральноï, культурноï та громадськоï дiяльностi, з соцiального дизайну, з соцiальноï психологiï та педагогiки;

- ознайомитися з
основами арт-терапiï;

- усвiдомити
соцiальне значення мистецтва;

- взяти участь у
благодiйних акцiях;

- залучитися до
проведення творчих майстер-класiв;

- отримати позитивнi емоцiï вiд концертноï програми.

Доповiдачi та органiзатори майстер-класiв отримають
сертифiкати учасникiв
семiнару





УДК
612.017.1:616-008]:577
.164.17:577.121

Иммунодефицит,
обусловленн
ый
генетически детерминированным нарушением фолатного цикла, у детей с
расстройствами аутистического спектра


Мальцев Д.В.

Институт экспериментальной
и клинической медицины НМУ имени А.А. Богомольца

 

Расстройства психики аутистического
спектра встречаются в 1% случаев среди детей современной человеческой
популяции. Эта тяжелая инвалидизирующая патология является актуальной проблемой
психиатрии, которая до сих пор не нашла своего решения. В последние десятилетия
утвердились представления о генетической гетерогенности синдрома расстройств
психики аутистического спектра у людей. Frye
R.E. в недавнем
фундаментальном обзоре, посвященном этой проблеме, рассматривает генетические
нарушения ферментов фолатного цикла и митохондриальную патологию как основу
расстройств аутистического спектра у детей [16]. Помимо этого, мутации гена синтазы
оксида азота позиционируются как причина аутистических расстройств в некоторых
семьях [11]. Тем не менее, все чаще описывают раритетные причины расстройств
аутистического спектра. Так, Biamino E. с  соавт. сообщили недавно о новой 3q29 делеции, ассоциированной с аутизмом,
интеллектуальным снижением, другими психическими расстройствами и ожирением [5].

Полиморфизмы ферментов фолатного цикла
рассматриваются как весомая причина генетической предрасположенности к развитию
аутистического нарушения психики [41]. Помимо этого, полиморфизмы генов
ферментов цикла фолиевой кислоты сегодня связывают с такими осложнениями:
гипергомоцистеинемией, сердечно-сосудистыми катастрофами [7] и деменцией в
третьей части жизни [28, 36], пороками развития плода, прежде всего – нервной
системы [31. 48], и патологией беременности, в том числе – множественными
эпизодами спонтанных абортов [57], высоким риском развития некоторых опухолей,
в том числе – рака толстой и прямой кишки [20, 40], гепатоцеллюлярной карциномы
[42], рака молочной железы [58], шейки матки [2] и  яичников [58], а также более тяжелым течением
другой генетической патологии, включая синдром Дауна [52], в связи с нарушением
метилирования ДНК. Связь дефицита ферментов фолатного цикла с аутизмом не
достаточно хорошо обоснована, причем наличие самих полиморфизмов генов, равно
как и гипергомоцистеинемия, – недостаточное условие для развития психических
расстройств у ребенка. Исчерпывающее объяснение психиатрического феномена
исключительно метаболическим синдромом, обусловленной генетически
детерминированной дисфункцией ряда ферментов цикла фолиевой кислоты, на
сегодняшний день не представляется возможным. Накопленные доказательства
позволяют усмотреть недостающее звено патогенеза расстройств аутистического
спектра, ассоциированных с первичным фолатным дефицитом, в иммунозависимой
патологии. Так, продемонстрирована связь таких расстройств с некоторыми
локусами гистосовместимости, подобно ряду аутоиммунных и аллергических
синдромов. У таких детей описаны различные формы первичных иммунодефицитов, а
исследования, посвященные некоторым первичным иммунным дисфункциям, указывают
на повышенный риск развития аутизма [44,45]. Имеются неединичные сообщения о
появлении аутизма у взрослых и детей после перенесенных эпизодов нейроинфекций,
преимущественно – оппортунистического спектра [14,18]. Более того, результаты
ряда клинических испытаний указывают на пользу от применения иммунотерапии у
пациентов с расстройствами аутистического спектра [10]. Все эти весомые
аргументы заставляют обратить более пристальное внимание на роль
иммунозависимых механизмов в патогенезе указанных психических нарушений.

Как известно, цикл фолиевой кислоты
реализуется благодаря деятельности трех ключевых ферментов:
метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR),
метионинсинтазы-редуктазы (MTRR) и
метионинсинтазы (MTR).
Этот цикл функционирует в неразрывной связи с циклом метионина, в результате
которого синтезируется продукт, получивший название гомоцистеин (рис. 1).
Показано, что этот метаболит оказывает токсическое воздействие на эндотелий
сосудов, вызывая состояние эндотелиальной дисфункции, и нейроны ЦНС, индуцируя
синаптический дисбаланс и гибель клеток.

 

Изображение

Рис. 1.
Схематическое изображение взаимосвязанных биохимических циклов фолиевой кислоты
и метионина в свете гомоцистеиновой теории


 

При полиморфизмах в генах ферментов
фолатного цикла создаются условия для аномально повышенной выработки
гомоцистеина – феномена, получившего название гипергомоцистеинемии, с которым
сегодня связывают прогрессирование кардиоваскулярной патологии в третьей части
жизни и нарушение развития нервной системы во время внутриутробного периода
онтогенеза. На данный момент описаны два полиморфизма в гене MTHFR, связанные с заменой цитозина на тимин в кодоне 677
(677 С>Т) и аденина на цитозин в кодоне 1298 (1298 А>С). В генах MTRR и MTR известны полиморфизмы,
обусловленные заменой аденина на гуанозин (A>G). Указанные полиморфизмы бывают в гетеро- и гомозиготном состоянии. Гетерозиготные
полиморфизмы обозначаются MTHFR 677 С/Т, MTHFR 
1298 А/С,  MTRR A/G и MTR A/G, а
гомозиготные -  MTHFR 677 Т/Т,  MTHFR 
1298 С/С,  MTRR G/G и MTR G/G (табл.
1). У одного человека может обнаруживаться от 1 до 4 полиморфизмов в генах
фолатного цикла в различном состоянии. Метаболические нарушения усугубляются по
мере накопления генетических поломок. В среднем каждый из полиморфизмов в генах
ферментов фолатного цикла содержится в геноме, по крайней мере, 30%
представителей современной человеческой популяции.

 

Табл. 1

Разнообразие и клиническое значение полимофизмов генов фолатного цикла у
людей





Ген


Полиморфизм


Аллель нейтральный


Аллель риска


Проявления генотипа с аллелями риска




MTHFR


MTHFR: 677 С>Т


С/С


С/Т, Т/Т Частота – 30-40%


Снижение функциональной активности фермента, 3-кратное
повышение риска кардиоваскулярных заболеваний в молодом возрасте,
тромбоэмболии. Невынашивание беременности, поздний гестоз, преэклампсия,
отслойка плаценты. Антенатальная гибель плода, задержка и дефекты развития
плода. Увеличение риска развития колоректальной аденомы в 3 раза при генотипе
Т/Т. Риск развития РМЖ. Усиление побочных эффектов химиотерапии





 


MTHFR: 1298 А>С


А/А


A/G, G/G Частота – 20-30%


Снижение функциональной активности фермента. Рост уровня
гомоцистеина в крови. Повышение риска развития синдрома Дауна. Нарушение
развития плода – незаращение нервной трубки





MTR


MTHFR: 1298 А>С


А/А


A/G, G/G Частота – 20-30%


Снижение функциональной активности фермента. Рост уровня
гомоцистеина в крови. Повышение риска развития синдрома Дауна. Нарушение
развития плода – незаращение нервной трубки





MTRR


MTRR: 66 А>G


А/А


A/А, G/G Частота – 20-30%


Снижение функциональной активности фермента. Рост уровня
гомоцистеина в крови. Дефекты развития нервной трубки. Усиливает
патологический эффект, ассоциированный с полиморфизмами гена MTHFR





 

Цель исследования: провести
комплексную оценку иммунного статуса у детей с расстройствами аутистического
спектра, ассоциированными с генетически детерминированным дефицитом фолатного
цикла.

Материалы и методы. В проспективном
контролируемом одноцентровом исследовании принимали участие 78 детей с
диагнозом расстройств психики аутистического спектра и/или детского церебрального
паралича. Набор детей в исследуемую группу производился в период между 2010 и
2015 годами включительно. Это были пациенты из различных регионов Украины в
возрасте от 2 до 10 лет, 47 мальчиков и 31 девочка. Выявление полиморфизмов
генов фолатного цикла осуществляли методом полимеразной цепной реакции в трех
центрах: Neurological Research Institute (USA), Харьковском
генетическом центре и коммерческой лаборатории Синево. Контрольную группу
составили 34 здоровых ребенка с похожим возрастным и гендерным распределением.
Все пациентам проводилось комплексное иммунологическое обследование в Институте
иммунологии и аллергологии НМУ имени А.А. Богомольца, которое помимо общего
анализа крови, включало изучение субпопуляционного состава лимфоцитов с использованием
лазерной проточной цитофлуориметрии (цитофлуориметр Epics Xl, США) и метода
непрямой иммунофлуоресценции с моноклональными антителами к CD-маркерам с двумя
или тремя метками (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3–CD19+, CD3–CD16+CD56+,
CD3+CD16+CD56+) (реактивы Beckman Coulter, США). Фагоцитоз оценивали по данным
латекс-теста с определением показателя фагоцитоза, фагоцитарного индекса,
количества активных фагоцитов и фагоцитарной ёмкости крови,  а также по активности ферментов миелопероксидазы
(цитофлуориметрия) и НАДФ-оксидазы (НСТ-тест). Сывороточные концентрации
иммуноглобулинов основных классов (М, G, А) устанавливали по результатам
простой радиальной иммунодиффузии по Манчини. Концентрацию классов IgE, IgD и субклассов IgG
(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) в сыворотке
крови измеряли при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ВекторБЕСТ,
РФ). Помимо этого, производилась диагностика реактивированной вирусной инфекции
по результатам количественной ПЦР сыворотки крови с видоспецифическими
праймерами герпесвирусов (вирусов простого герпеса 1 и 2 типов, вируса
варицелла-зостер, Эпштейна-Барр вируса, цитомегаловируса, вирусов герпеса 6 и 7
типов), вирусов кори и краснухи. Также осуществлялись серологические тесты
путем проведения твердофазного иммуноферментного анализа для идентификации
вирус-специфических IgM и IgG в сыворотке крови. Оценивали также сывороточные
концентрации известных биомаркеров генетического дефицита фолатного цикла –
гомоцистеина, фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6. Все дети проходили МРТ головного
мозга в конвенционных режимах (Т1- и Т2-взвешенный, FLAIR) на томографах с
величиной магнитной индукции не менее 1,5 Тл.

Статистический
анализ полученной информации обработан методами структурного и сравнительного
анализов при помощи электронной программы Microsoft Excel. С целью установления
достоверности отличий результатов применяли T-критерий
Стьюдента с расчетом коэффициента доверительной вероятности р (параметрический
критерий) и число знаков Z по Урбаху
(непараметрический критерий). Для изучения связи между полиморфизмами генов
фолатного цикла и показателями иммунного статуса использовали критерий
хи-квадрат (χ2) Пирсона, сравнивая полученное значение с табличным
при заданном числе степеней свободы и уровнях достоверности р=0,05 и р=0,01.
При фактических значениях от 5 до 9 применяли дополнительно поправку Йейтса, а
при менее 5 – точный тест Фишера. Расчетная формула приведена ниже:

Изображение 

Результаты исследования и их обсуждение.

Генетические исследования. Результаты
анализа генетических тестов указывают, что у преимущественного большинства
детей исследуемой группы отмечалось 2-4 полиморфизма в генах ферментов
фолатного цикла (88% случаев), а соотношение гомо- и гетерозиготных форм можно
представить как 1,2 к 1,0. Лишь в 12% случаев – имела место один полиморфизм,
причем преимущественно – в гомозиготном состоянии (рис. 2). У таких детей
обычно имела место комбинация с другими генетическими нарушениями, которые
влияют на психическое развитие ребенка, а именно – с синдромами Лея (1 случай),
Ретта (1 случай) и Дауна (1 случай), а также – гемохроматозом (1 случай) и
мутациями гена синтазы оксида азота (2 случая). В целом преобладали замены
нуклеотидов в гене MTHFR (56%
случаев), однако тесной ассоциации с каким либо одним генетическим нарушением
не отмечалось.

 

Изображение

Рис.
2. Структура исследуемой группы (
n=78) по количеству
полиморфизмов генов ферментов фолатного цикла


Анализ биомаркеров. Ранее Schoendorfer N.C. с соавт. в контролируемом испытании
продемонстрировали нарушения процессов метилирования у детей с картиной
тяжелого детского церебрального паралича, выявив достоверное повышение
сывороточной концентрации гомоцистеина и метилмалоновой кислоты и снижение
содержания уратов по сравнению со здоровыми детьми [47]. Анализ результатов
изучения биомаркеров в исследуемой группе показал феномен гипергомоцистеинемии
в 88% случаев (p<0,05; Zфлуктуация уровня сывороточной концентрации указанного метаболита, в том числе
– и в зависимости от особенностей диеты ребенка. Необходимы были серийные
исследования на протяжении нескольких недель для формирования правильного
суждения о наличии гипергомоцистеинемии. Сывороточная концентрация фолиевой
кислоты оказалась повышенной в 64%, а пониженной – в 21% случаев. Повышение
содержания витамина В12 также имело место в 64%, а витамина В6 – лишь в 43%
случаев. Действительно, именно гипергомоцистеинемия была наиболее
чувствительным биохимическим маркером генетически детерминированного нарушения
фолатного цикла (рис. 3). Скрининг на гомоцистеин может быть информативным
инструментом для первичного отбора кандидатов на соответствующее генетическое
обследование среди детей с расстройствами аутистического спектра, однако в
некоторых случаях нормальное содержание гомоцистеина не исключало наличие нескольких
полиморфизмов в генах фолатного цикла.

 

Изображение

Рис. 3. Уровни
сывороточных концентраций исследуемых биомаркеров среди детей с генетически
детерминированным нарушением фолатного цикла (
n=78)

 

Оценка микробной нагрузки. У пациентов
исследуемой группы встречались, прежде всего, аномально частые, длительные,
тяжелые вирусные инфекции. Эти инфекционные эпизоды были вызваны
оппортунистическими микроорганизмами и нередко имели осложненное течение.
Врожденная цитомегаловирусная инфекция с поражением ЦНС зарегистрирована в 17%
случаев (рис. 4). Диагноз подтверждался результатами ПЦР сыворотки крови и
ликвора, а в некоторых случаях – по появлению специфических IgM. Такие дети, как правило, имели диагноз детского
церебрального паралича из-за наличия двигательных нарушений, хотя при более
глубоком анализе дополнительно отмечались признаки расстройств аутистического
спектра. Расстройства психического развития отмечались уже с рождения, и аутизм
нередко комбинировался с нарушением интеллектуального развития. Ранее связь
расстройств аутистического спектра с пренатально перенесенной
цитомегаловирусной инфекцией продемонстрировали Engman M.L. с соавт. [14].

 

Изображение

Рис. 4. Признаки врожденной
цитомегаловирусной инфекции у детей с генетическими нарушениями фолатного цикла
(А - тяжелый
порок развития ЦНС с вентрикуломегалией и гипогенезией полушарий большого
мозга, вероятно – вследствие заражения вирусом в ранний период внутриутробного
онтогенеза; Б – комплекс классических признаков позднего антенатального
инфицирования цитомегаловирусом: кисты в полюсах височных долей (1), лейкоэнцефалопатия
(2, 3,4), агенезия мозолистого тела (5), вентрикуломегалия (2,3,4) и
васкулопатия стриатных артерий при ЭхоЭГ (6); собственные наблюдения)

 

Подострый склерозирующий панэнцефалит,
вызванный вирусами кори и/или краснухи, зарегистрирован в 21% случаев, как
правило, без инициального периода типичных высыпаний. Это прогрессирующее
поражение ЦНС было вызвано как естественным заражением указанными вирусами, так
и вакцинацией живой аттенуированной вакциной против кори, краснухи и
эпидемического паротита. В зависимости от текущей стадии патологического
процесса дети с такими неврологическими поражениями наблюдались с диагнозом
изолированных аутистических расстройств при небольшой длительности болезни или
же детского церебрального паралича в позднюю стадию. У таких детей помимо
прогрессирующего течения отмечался начальный период нормального развития и
аутистический регресс вскоре после заражения вирусами. Как правило, первые
признаки регресса регистрировались спустя 2-4 недели после вакцинации, однако
эпизод естественного заражения обычно оставался неидентифицированным из-за
отсутствия экзантемы. Диагноз подтверждали на основании персистенции
специфических IgM или аномально повышенной концентрации IgG, которая в сотни и тысячи раз превышала верхнюю
границу нормы.

Реактивированные постнатальные
герпесвирусные инфекции, вызванные лимфотропными герпесвирусами (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7) были
наиболее характерным проявлением инфекционного синдрома (78% случаев). Диагноз
подтверждали на основании результатов ПЦР сыворотки крови. У многих детей имела
место картина мононуклеозоподобного синдрома, и почти в половине таких случаев
в анамнезе отмечались эпизоды органных поражений, включая энцефалит, гепатит,
панкреатит, пневмонит. В 56% случаев в сыворотке крови обнаруживалась ДНК сразу
3-4 герпесвирусов разных видов.

Тяжелое течение ротавирусной инфекции,
после эпизода которой отмечался аутистический регресс ребенка, зарегистрировано
в 12% случаев. Начало аутистического регресса после эпизода гриппа имело место
лишь в 4% случаев. Упорно рецидивирующая пиогенная кокковая инфекция верхних
дыхательных путей имела место в 32% случаев. Диагноз подтверждали
микробиологическим методом. Хронический кандидоз диагностирован в 17% случаев
(рис. 5).

 

Изображение

 

Рис. 5. Структура инфекционного синдрома
у пациентов с генетическим дефицитом фолатного цикла (
n=78)

 

Есть основания полагать, что вирусные
инфекции, зарегистрированные у детей исследуемой группы, и были повреждающим
фактором, индуцирующим аутистические расстройства психики. Благодаря
множественным сообщениям хорошо известна возможность развития аутизма после
эпизода нейроинфекционного поражения. Так, Ghaziuddin M. с соавт. сообщили о
появлении аутизма после перенесенного височного долевого энцефалита, вызванного
простым вирусом герпеса 1 типа [18]. Marques F. с соавт. описали развитие
аутизма в результате перенесенного энтеровирусного энцефалита [27]. Известен также
ряд случаев развития расстройств аутистического спектра после коревого
энцефалита не только у детей, но и у взрослых [21].

Ранее неоднократно сообщали об
аномальной микробной нагрузке у детей с аутистистическим спектром, хотя
исчерпывающего объяснения этот факт так и не получил. Так, Binstock T.
выделил субгруппу детей с аутизмом с так называемыми интрамоноцитарными
патогенами – вирусом кори, цитомегаловирусом, вирусом герпеса 6 типа, Yersinia enterocolitica.
Для таких детей было характерно угнетение гемопоэза, нарушение периферического
иммунитета, повышение проницаемости гематоэнцефалитического барьера и
демиелинизация [6]. Engman M.L. с соавт.
установили в контролируемом исследовании, что у пациентов с аутизмом чаще
отмечалась врожденная цитомегаловирусная инфекция, чем у психически здоровых
лиц [14]. Nicolson G.L. с соавт. в другом
контролируемом исследовании, используя ПЦР сыворотки крови, показали аномально
частое обнаружение микоплазмы пневмонии, хламидии пневмонии и вируса герпеса 6
типа у детей с аутизмом [33]. Продемонстрировано
также аномально высокое напряжение иммунной памяти к вирусу варицелла зостер у
детей с расстройствами аутистического спектра в исследовании по типу
случай-контроль [17].
Mora
M. с соавт. показали аномально  высокие
титры антител в вирусу простого герпеса 2 типа, которые были ассоциированы с
антителами к мозговым антигенам (77% - против миндалевидного тела, 70% - против
хвостатого ядра, 47,5% - против мозжечка и ствола мозга, 45% - против
гиппокампов, 40% - против мозолистого тела и 17,5% - против коры полушарий
большого мозга) у детей с аутизмом в контролируемом исследовании [30]. Singh V.K. с соавт.
выявили ассоциацию высокой сероположительности к вирусу кори и вирусу герпеса 6
типа и большого титра аутоантител к основному белку миелина и белку филаментов
аксонов нейронов у детей с аутизмом [50].

Действительно, у детей исследуемой группы,
помимо внутриклеточных инфекций, отмечалась повышенная продукция антимозговых
антител, преимущественно – против основного белка миелина и нейронспецифической
энолазы (около 70% случаев), а также признаки аутосенсибилизации нейтрофилов к
антигенам мозга (34% случаев). Связь хронических вирусных инфекций и
аутосенсибилизации к мозговым антигенам, например, из-за механизма молекулярной
мимикрии, хорошо известна. По-видимому, генетический дефицит фолатного цикла способствовал
как снижению резистентности к внутриклеточным патогенам, так и индукции
аутоиммунных реакций, что указывает на нарушение иммунного статуса у таких
пациентов.

Оценка иммунного статуса. В результате
оценки иммунного статуса установлено, что почти все дети с генетическим
дефицитом фолатного цикла были иммуноскомпрометированными лицами, причем
отмечались некоторые однотипные нарушения иммунитета. Основой выявленного
иммунодефицита было резко сниженное количество клеток субпопуляций лимфоцитов с
фенотипом CD3–CD16+CD56+, получившие название естественных киллеров (natural killers, NK), и фенотипом CD3+CD16+CD56+, или
естественных киллерных Т-клеток (natural killer T-cell, NKT) в
периферической крови. Эти миноритарные субпопуляции крайне важны в осуществлении
противовирусного и антиопухолевого иммунитета, что в значительной мере может
объяснить избирательное нарушение противовирусной резистентности у детей
исследуемой группы, равно как и повышенную склонность к развитию неоплазий,
причем преимущественно – вирус-индуцированных форм онкологической патологии, у
пациентов с первичным дефицитом ферментов фолатного цикла. Помимо этого,
дефицит NK- и NKT-клеток
ассоциирован с повышенной склонностью к развитию аутоиммунных осложнений [46] и
гиперчувствительности замедленного типа [22], что согласуется с неоднократно
зафиксированным феноменом аномально повышенной продукции аутоантител к мозговым
антигенам и непереносимости многих пищевых аллергенов у детей с аутистическим
спектром. Дефицит NK- и NKT-клеток
также объясняет частое развитие побочных эффектов после вакцинаций, особенно –
при введении живой аттенуированной вакцины против кори, краснухи и
эпидемического паротита. Указанная форма клеточного иммунодефицита отмечалась
среди участников исследуемой группы в 91% случаев, т.е. являлась специфическим
признаком, в то время как среди здоровых детей контрольной группы признаки
аналогичного иммунологического фенотипа имели место лишь в 27% случаев, причем
обычно отмечалось незначительное снижение количества клеток (p<0,05; Zгораздо реже среди детей с аутистическим спектром отмечались другие нарушения
иммунного статуса: снижение количества СD8+ Т-лимфоцитов (23%), СD4+ Т-клеток
(12%), СD19+ В-лимфоцитов (9% случаев). Таким образом, только в 23% случаев был
тотальный дефицит всех основных противовирусных субпопуляций лимфоцитов:
Т-киллеров, естественных киллеров и естественных киллерных Т-лимфоцитов, причем
именно у таких детей отмечалась наибольшая вирусная нагрузка на момент
вступления в исследование. Преимущественно имел место избирательный дефицит
противовирусных клеток врожденного иммунитета, а количество СD8+ Т-лимфоцитов
нередко оказывалось компенсаторно повышенным, что способствовало некоторому
уменьшению вирусной нагрузки на организм ребенка. Такую форму иммунодефицита
можно было легко идентифицировать в общем анализе крови, зафиксировав аномально
малое количество клеток с фенотипом больших гранулярных лимфоцитов. Только у
каждого десятого участника исследуемой группы было тотальное снижение всех
исследуемых субпопуляций лимфоцитов, что отражалось в виде лимфопении в общем
анализе крови. Нарушения отмечались и в гуморальном звене иммунитета.
Дисиммуноглобулинемия, включающая изолированные и комбинированные дефициты
отдельных классов и субклассов иммуноглобулинов, выявлена в 43% случаев, однако
чаще всего была неглубокой и носила транзиторный характер.
Гипоиммуноглобулинемия зарегистрирована лишь в 17% случаев. Дефицит
миелопероксидазы фагоцитов отмечался в 35% случаев и комбинировался с нарушениями
в других звеньях иммунитета в вариабельной манере (рис. 6).

 

Изображение

Рис. 6. Структура нарушений в иммунном
статусе у детей с генетически детерминированным нарушением фолатного цикла (
n=78)

 

На основании данных анализа иммунного
статуса можно выделить основные иммунологические фенотипы у детей с генетически
детерминированным дефицитом фолатного цикла. Основным иммунологическим
фенотипом был дефицит противовирусного звена врожденного иммунитета: дефицит NK- и/или NKT-клеток. Этот фенотип отмечался почти у всех детей
исследуемой группы. В 62% таких случаев отмечалось резкое снижение количества
лимфоцитов обеих субпопуляций. Изолированные дефициты NK- и NKT-клеток отмечались редко – в 13% и 16% случаев
соответственно, а тотальный дефицит противовирусных клеток врожденного и
адаптивного иммунитета, как указывалось выше, выявлялся лишь в 23% случаев,
т.е. реже, чем у каждого третьего ребенка (рис. 7).

 

Изображение

Рис. 7. Структура нарушений
противирусного иммунитета у детей с генетическим дефицитом фолатного цикла (
n=78)

 

Результаты
расчета критерия хи-квадрат для оценки связи между наличием полиморфизмов генов
фолатного цикла и нарушением показателей иммунного статуса у пациентов
исследуемой и контрольной групп приведены в табл. 2 и 3. Как видно из данных
табл. 3, дефицит NK и NKT-клеток были тесно ассоциированы с наличием
полиморфизмов в генах ферментов фолатного цикла (р=0,01), а также
продемонстрирована менее выраженная, но статистически значимая связь изучаемых
генетических нарушений с дефицитом цитотоксических Т-лимфоцитов,
экспрессирующих корецепторную молекулу СD8, и дефицитом микробицидного энзима фагоцитов
миелопероксидазы (р=0,05).

Табл. 2

Исходные данные для расчета критерия
хи-квадрат Пирсона по дефициту
NK/NKT-клеток при сравнении пациентов
исследуемой (
n=78) и
контрольной (
n=34) групп




 


Дефицит NK
и/или NKT-клеток


Нет дефицита NK
и/или NKT-клеток


Всего




Полиморфизмы генов фолатного цикла


71


7


78




Нет полиморфизмов генов фолатного
цикла


9


25


34




Всего


80


32


112




 

Табл. 3

Результаты расчета критерия хи-квадрат
по отношению к показателям иммунного статуса при сравнении пациентов
исследуемой (
n=78) и
контрольной (
n=34) групп

 




Дефицит клетки/фактора


χ2


Статистическая значимость*




NK и/или NKT-клетки


51,1


р=0,01




NK-клетки


27,2


р=0,01




NKT-клетки


23,1


р=0,01




СD8+ Т-лимфоциты


4,6


р=0,05




СD4+ Т-лимфоциты


2,7


Статистически не значимо




Миелопероксидаза


4,4


р=0,05




IgM


2,1


Статистически не значимо




IgG


2,9


Статистически не значимо




IgA


3,1


Статистически не значимо




IgE


3,1


Статистически не значимо




Гипоиммуноглобулинения


3,3


Статистически не значимо




Дисиммуноглобулинемия


3,7


Статистически не значимо




Примечание. * - χ2 = 3,841
при p=0,05 и 6,635 при p=0,01

 

Тем не менее, изолированный дефицит
клеток-киллеров имел место в 19% случаев, так как более, чем у половины
участников исследуемой группы, отмечался расширенный иммунологический фенотип
(54%), при котором наряду с выраженным и стойким дефицитом NK- и NKT-клеток отмечались менее глубокие и преимущественно
транзиторные нарушения в других звеньях иммунитета, а именно – дефицит СD8+
Т-лимфоцитов, различные виды дисиммуноглобулинемии и дефицит миелопероксидазы
фагоцитов. За счет подобных комбинаций могла видоизменяться клиническая картина
инфекционного синдрома. Если для дефицита NK- и NKT-клеток снижается резистентность преимущественно к
внутриклеточным микроорганизмам, что предопределяет развитие оппортунистических
вирусных инфекций, то в случае присоединения дисиммуноглобулинемии
дополнительно регистрировались рецидивирующие пиогенные бактериальные инфекции
верхних дыхательных путей, чаще всего – вызванные Str.
pyogenes, пневмококком и золотистым
стафилококком. В то же время, при дефиците миелопероксидазы имели место эпизоды
рецидивирующего кандидоза. В случае комбинации дефицита NK- и NKT-клеток с гипоиммуноглобулинемией отмечался фенотип
общего вариабельного иммунодефицита (17% случаев), причем у таких детей
отмечались в анамнезе эпизоды глубоких бактериальных инфекций, включая
пневмонию, пиелонефрит и септицемию. Необходимо подчеркнуть, что в каждом
десятом случае регистрировался фенотип, напоминающий тяжелый комбинированный
иммунодефицит, за счет наслоения глубокой лимфопении и гипо- или
дисиммуноглобулинемии (рис. 8). У таких детей отмечались эпизоды врожденной
цитомегаловирусной инфекции с грубыми пороками развития нервной системы или
постнатальные эпизоды вирусных энцефалитов с тяжелыми резидуальными симптомами.
Это были дети, которым выставляли диагноз детского церебрального паралича, хотя
при более глубоком анализе у них также обнаруживались признаки расстройств
аутистического спектра. Как правило, в их геноме находилось сразу 4
полиморфизма генов фолатного цикла.

 

Изображение

Рис. 8. Структура иммунологических
фенотипов у детей с генетическим дефицитом фолатного цикла (
n=78)

 

Все эти данные позволяют нам прийти к
выводу, что генетический дефицит фолатного цикла приводит к развитию особой
формы первичного иммунодефицита с вариабельным иммунологическим фенотипом, но
преимущественным вовлечением NK- и NKT-клеток, что
предопределяет резкое снижение резистентности к внутриклеточным микроорганизмам,
опухолям и склонность к развитию аутоиммунных реакций и реакций
гиперчувствительности замедленного типа. Мы предлагаем этот первичный
иммунодефицит называть как иммунодефицит, ассоциированный с генетическим
нарушением фолатного цикла
.

Ранее неоднократно сообщалось об
обнаружении различных форм иммунодефицитов неуточненного происхождения у детей
с аутистическим спектром. Так, Santaella M.L. с соавт. показали, что избирательный дефицит IgA встречается
среди пациентов с расстройствами аутистического спектра в 10,3 %, тогда как в
контрольной группе здоровых детей – лишь в 1,6 % случав [45]. Russo A.J. с соавт.
продемонстрировали тесную связь между
расстройствами аутистического спектра и дефицитом миелопероксидазы нейтрофилов [44]. Reinert P.
с соавт. описали 20 случаев коревого подострого склерозирующего энцефалита с
прогрессирующими психическими нарушениями у пациентов с избирательным клеточным
дефицитом к вирусу кори [43]. Jyonouchi H.
с соавт. показали ассоциацию расстройств аутистического спектра у детей с
избирательным дефицитом специфических антиполисахаридных антител и дисфункцией
моноцитов [23]. Известна также ассоциация PANDAS
и синдрома Туретта с избирательным дефицитом IgA
[25], а рефрактерных эпилепсий у детей – с дефицитами субклассов IgG [39]. В свете выявленных нами иммунологических
данных, представляется очевидным, что, по крайне мере в части представленных случаев,
указанные иммунные нарушения были лишь фрагментами более широкого фенотипа
иммунодефицита, ассоциированного с генетическими нарушениями фолатного цикла.

Ранее в экспериментальных и клинических
исследованиях сообщали про разнообразные нарушения иммунного статуса у
пациентов с верифицированным дефицитом фолиевой кислоты и фолатного цикла. Так,
van der
Weyden M.B. с соавт. установили угнетение метаболизма
лимфобластов при фолатном дефиците, включающее нарушение деоксинуклеотидного
метаболизма и тимидилатного цикла [55]. Partearroyo T. с соавт.
показали, что дисбаланс фолиевой кислоты и витамина В12 нарушают
цитотоксичность естественных киллеров, активность В-лимфоцитов и
лимфопролиферацию [35]. Courtemanche C.
с соавт. продемонстрировали, что фолатный дефицит приводит к угнетению
пролиферации первичных СD8+
цитотоксических Т-лимфоцитов [8]. Abe I.
с соавт. показали,  что дефицит фолиевой
кислоты приводит к уменьшению количества естественных киллеров, Т-лимфоцитов и
В-клеток, но не базофилов и гранулоцитов [1].
Troen A.M. с соавт. установили, что неметаболизированная
фолиевая кислота в сыворотке крови приводит к угнетению цитотоксичности
естественных киллеров у женщин в постменопаузальный период [54]. А Bhatnagar N. с соавт. описали панцитопению при тяжелом
фолатном дефиците
[4]. Все эти разрозненные и несистематизированные данные
являются отражением настойчивых попыток идентификации специфической иммунной
дисфункции при фолатном дефиците. Наши результаты согласуются с накопленными
ранее доказательствами о существовании первичного иммунодефицита,
ассоциированного с генетическим дефицитом фолатного цикла.

Клинический фенотип. Вооружившись
взаимосвязанными данными, полученными при изучении иммунного статуса и
микробной нагрузки, можно лучше понять причины гетерогенности клинического
фенотипа генетического дефицита фолатного цикла. Расстройства аутистического
спектра наблюдались почти у всех детей исследуемой группы, что было связано с
критериями отбора, хотя в целом аутизм не является облигатным
проявлением нарушений в генах цикла фолиевой кислоты. Как известно, особенностью
многих случаев аутизма является широкий клинический фенотип, который включает некоторые
симптомы, напрямую не связанные с поражением нервной системы. Так, Jyonouchi H.
с соавт. в контролируемом испытании помимо психических расстройств выявили
склонность к пиогенным инфекциям (12/39), пищевую аллергию замедленного типа
(5/8), резистентную к лечению эпилепсию (4/8), хронические гастроинтестинальные
симптомы (5/8) у детей с расстройствами аутистического спектра [23]. В
соответствии с этими данными, мы также констатируем факт широкого клинического
фенотипа у детей с аутистическим спектром, ассоциированным с генетическим
дефицитом фолатного цикла.

Помимо психических расстройств, в 46%
случаев отмечались признаки височной медианной эпилепсии, связанной с височным
медианным склерозом (рис. 9). В трети таких случаев клинические эпилептические
приступы не регистрировались, однако отмечалась эпилептиформная активность на
ЭЭГ. Ранее Monge-Galindo L. с соавт. в лонгитудинальном исследовании,
охватывавшем 19 лет, продемонстрировали связь височного медианного склероза с
расстройствами аутистического спектра у детей [29]. Как известно, на
сегодняшний день такие нарушения связывают с инфекцией, вызванной вирусами
герпеса 6 и 7 типов [13], которые часто выявлялись в реактивированном состоянии
у детей исследуемой группы. Помимо этого, имеются сообщения об аномально
высоких титрах аутоантител к антигенам гиппокампов и миндалевидных тел у детей
с расстройствами аутистического спектра [30].

 

ИзображениеИзображение

Рис. 9. МР-картина двустороннего склероза гиппокампов
и связанная с этим эпилептиформная активность на ЭЭГ (обведено; собственное
наблюдение)


 

Проявления PANDAS имели место в 27% случаев. Этот ассоциированный со стрептококковой
инфекцией аутоиммунный синдром включает гиперкинезы
по типу тиков, дистонии, хореиформных нарушений, которые сочетались с разным по
тяжести обсесивно-компульсивным синдромом [26]. Как указывалось выше, стрептококковая инфекция отмечалась в 32% случаев и
была ассоциирована с комбинацией дефицита NK/NKT-клеток и гуморальными
нарушениями иммунитета. Ранее уже сообщали о нередких случаях повышенного титра
аутоантител к антигенам подкорковых узлов у детей с аутистическим спектром [30].

Двигательные
расстройства отмечались лишь в 20% случаев, обычно – у детей с
иммунологическими фенотипами общего вариабельного иммунодефицита или тяжелого
комбинированного иммунодефицита (рис. 10). Такие пациенты переносили врожденную
цитомегаловирусную инфекцию или постнатальный энцефалит, вызванный
лимфотропными герпесвирусами. При генетическом исследовании обычно отмечалось
сразу 3-4 полиморфизма в генах фолатного цикла, что, по нашему мнению, и
предопределяло тяжелый клинический фенотип болезни.

 

Изображение

Рис. 10. Гетерогенный
клинический фенотип у детей с генетическим нарушением фолатного цикла (
n=78)

 

Кишечный
синдром имел место в 88% случаев, однако его тяжесть не коррелировала с
выраженностью психических нарушений. В некоторых случаях этот кишечный синдром
полностью соответствовал картине энтеропатии с наличием непереваренной пищи в
стуле и дефицитарными анемиями. У таких детей, как правило, отмечались признаки
целиакии (31% случаев) или гиперчувствительности к казеину коровьего молока
(27% случаев) – феномены, неоднократно описанные при первичных иммунодефицитах,
включая дефицит NKT-клеток [19]. Помимо этого, у таких детей отмечались гуморальные нарушения в
иммунном статусе, включая дефицит IgA, при котором
также неоднократно сообщали о повышенной склонности к глютеновой энтеропатии
[15]. Однако у большинства детей имела место картина колита с
персистирующими запорами. Russo A.J. с соавт. описали особое лимфопролиферативное
поражение кишечника у детей с аутистическим спектром [44], которое по
патоморфологическим признакам напоминает нодулярную лимфоидную гиперплазию
кишечника, встречающуюся при многих первичных иммунодефицитах [37].
По-видимому, именно эти нарушения и были основой для развития кишечного
синдрома. В 12% случаев имели место признаки цитомегаловирусного энтероколита,
преимущественно – среди детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией. В
случае гуморального компонента в фенотипе иммунодефицита отмечались эпизоды
лямблиоза кишечника (36% случаев). В 17% случаев зафиксирован кандидоз
кишечника, преимущественно – среди детей с дефицитом миелопероксидазы. Нельзя
было сбрасывать со счет рецидивирующие гельминтные инвазии (48% случаев),
которые можно объяснить не только поведенческими нарушениями, но и наличием
глубокого дефицита IgE. Таким образом,
кишечный синдром был гетерогенным по происхождению, что требовало
дифференцированного подхода к назначению лечебных вмешательств.

Механизм поражения головного мозга. Данные
МР-томограмм головного мозга указывали на наличие признаков лейкоэнцефалопатии почти
у всех детей исследуемой группы (96% случаев). Эта лейкоэнцефалопатия широко варьировала – от диффузного нарушения миелинизациии
белого вещества (рис. 10А), минуя обширную перивентрикулярную демиелинизацию
(рис. 10Б), до ограниченных зон задержки миелинизации/демиелинизации в
перивентрикулярных зонах теменных долей полушарий большого мозга (рис. 10В,10Г).
Именно эти почти симметричные очаги нарушенной миелинизации в
перивентрикулярных зонах теменных долей были наиболее характерными признаками,
отмечавшимися почти у всех детей. Такие зоны по локализации и нейровизуализационными
проявлениям очень напоминали участки задержки миелинизации, описанные ранее как
характерный признак врожденной цитомегаловирусной ннфекции у людей [38], однако
отмечались и при реактивированных инфекциях, вызванных другими герпесвирусами. Ранее
о демиелинизации как об одном из основных механизмов поражения мозга при
расстройствах аутистического спектра заявил Binstock T. [6].

На сегодняшний день хорошо известна
способность герпесвирусов индуцировать демиелинизацию при развитии моно- или
мультифокального лейкоэнцефалита [24]. Наличие дефицита NK- и NKT-клеток,
отмечающееся у детей с генетическими нарушениями фолатного цикла, по-видимому,
является предрасполагающим условием для развития вирус-индуцированной
демиелинизации. Кроме того, следует учитывать аутоиммунный компонент лейкоэнцефалопатии,
так как у большинства детей отмечался аномально высокий титр антител к основному
белку миелина, а, по крайней мере, в трети случаев имела место повышенная
сенсибилизация нейтрофилов к указанному мозговому антигену. Кроме этого,
имеются данные о повышенной склонности к демиелинизации при дефиците фолатного
цикла. Так, Strunk T. с соавт. описали подострую лейконцефалопатию после
применения малых доз метотрексата при гетерозиготном полиморфизме MTHFR 677 C>T, хотя метотрексат обычно вызывает
поражение миелина при применении в высоких дозах и лишь у отдельных пациентов [51]. Недавно
Tran T. с соавт. изучили полиморфизм MTHFR 677
C>T как генетическое нарушение, предраспологающее к появлению феномена
гиперинтенсивных теней в белом веществе полушарий большого мозга [53]. Обширность
лейкоэнцефалопатии была связана с клиническим фенотипом, так как при
изолированном вовлечении перивентрикулярных зон теменных долей отмечались
только аутистические расстройства, тогда как при распространении нарушений
миелинизации в другие отделы мозга имели место дополнительные двигательные
проявления и признаки нарушения интеллекта.

 

Изображение

Рис. 10. Гетерогенность проявлений
лейкоэнцефалопатии у детей с генетическим нарушением фолатного цикла
(А - незрелость
головного мозга и диффузное нарушение миелинизации; Б - обширная перивентрикулярная
демиелинизация, напоминающая лейкодистрофию; В – выраженная билатеральная
демиелинизация в теменных долях перивентрикулярно, дизгенезия мозга, деформация
желудочковой системы, Г – ограниченное двустороннее нарушение миелинизации в
теменных долях перивентриулярно; собственные наблюдения).

 

Помимо
лейкоэнцефалопатии, следует учитывать случаи врожденной цитомегаловирусной
нейроинфекции с пороками развития ЦНС, перенесенные эпизоды постанатальных
герпесвирусных
энцефалитов, наличие височного медианного склероза, подострого
коревого/краснушного склерозирующего панэнцефалита, постгриппозной
энцефалопатии. В случае PANDAS обычно
отмечались МР-признаки гипертрофии базальных ганглиев. Также следует помнить о
неклассифицированных аутоиммунных реакциях, включая продукцию аутоантител к
антигенам коры головного мозга, о которых сообщали ранее в контексте
расстройств аутистического спектра у детей [30, 50].

Выводы. Таким образом,
есть основания выделить новую форму первичного иммунодефицита – иммунодефицит,
ассоциированный с генетическим нарушением фолатного цикла. Эта иммунная
дисфункция имеет вариабельный иммунологический фенотип, однако дефицит NK- и NKT-клеток является
наиболее типичным признаком болезни. По-видимому, именно эти клетки наиболее
чувствительны к метаболическому дефекту, опосредованному полиморфизмами генов
фолатного цикла. Преимущественное вовлечение NK-
и NKT-клеток предопределяет избирательное и резкое
снижение резистентности к внутриклеточным микроорганизмам, включая
оппортунистические вирусы, склонность к индукции аутоиммунных реакций и
гиперчувствительности замедленного типа. По сути, данный иммунодефицит
позволяет объяснить ключевые особенности клинико-лабораторного фенотипа многих
детей с аутистическим спектром, для которого характерны аномальная микробная
нагрузка, вызванная интрацеллюлярными патогенами, разнообразные отклонения в
иммунном статусе, плохая переносимость вакцинаций, аномально высокая продукция
антимозговых аутоантител и развитие реакций гиперчувствительности замедленного
типа, например, к пищевым антигенам. Иммунодефицит позволяет объединить в общий
фенотип на первый взгляд разрозненные синдромы, которые часто последовательно
развиваются у детей с аутистическим спектром, включая инфекционные поражения,
лейкоэнцефалопатию, PANDAS, височную
медианную эпилепсию и кишечные нарушения. Хотя, по-видимому, имеются и прямые метаболические воздействия, многие
клинические проявления, отмечающиеся у детей с дефицитом фолатного цикла,
связаны не с прямым токсическим воздействием гомоцистеина и других продуктов на
нервные клетки, а с развитием иммунозависимых осложнений, опосредованных
иммунодефицитом, включая нейроинфекционные поражения и индукцию аутоиммунных реакций
к антигенам нервной ткани.

Ранее
установлена связь полиморфизмов генов фолатного цикла с некоторыми
аутоиммунными болезнями, в патогенезе которых преобладают клеточные
иммунопатологические реакции, включая рассеянный склероз [32] и ревматоидный артрит [12]. Важен факт, что эти же аутоиммунные поражения преобладают у пациентов с
первичными дефицитами NK- и NKT-клеток [34, 56]. Кроме того, выявлена связь
полиморфизмов генов фолатного цикла со злокачественными новообразованиями,
которые являются, как известно, характерными проявлениями первичных дефицитов NK- и NKT-клеток. Таким
образом, полученные данные позволяют найти недостающее звено в патогенезе
инфекционных, аутоиммунных и неопластических поражений у пациентов с
генетическим дефицитом фолатного цикла, которым является первичный
иммунодефицит, связанный с преимущественным поражением киллерных клеток.

На данный
момент известен другой иммунодефицит, при котором метаболический дефект
присутствует во всех клетках организма, однако клинически значимое нарушение
формируется лишь в некоторых субпопуляциях лимфоцитов, что предопределяет
развитие именно иммунной дисфункции, а не классической метаболической
генетической болезни. Речь идет о первичном дефиците аденозиндезаминазы, при
котором развивается избирательный дефицит Т-лимфоцитов, хотя мутантный ген экспрессируется
во многих клетках организма человека [3].

Кроме этого,
уже известен и хорошо охарактеризован первичный иммунодефицит, вызванный не
классическими менделевскими мутациями, а полиморфизмами гена, кодирующего
компонент иммунной системы. Так, при наследственном дефиците
маннозосвязывающего лектина имеют место комбинации полиморфизмов структурных
генов и промоторного участка, которые приводят к аномально слабой выработке
указаного фактора иммунитета. В клинической картине этого иммунодефицита также преобладают
инфекционные, аллергические, аутоиммунные и онкологические поражения [9].

Таким
образом, в клинической иммунологии уже описаны и изучены похожие формы
первичных иммунодефицитов, которые позволяют легче понять природу новой
иммунодефицитной болезни, связанной с генетически детерминированным нарушением
деятельности ферментов фолатного цикла.

Следует
указать, что с генетическим дефицитом фолатного цикла сегодня связывают и
некоторые другие нарушения психики, включая большую депрессию, биполярное расстройство
и шизофрению. Полученные нами данные позволяют предположить иммунозависимый
компонент патогенеза в таких случаях.

 

Список
литературы


 

1.     Abe I., Shirato K., Hashizume Y. Folate-deficiency induced cell-specific
changes in the distribution of lymphocytes and granulocytes in rats // Environ Health Prev. Med. – 2013. – Vol. 18(1). – P. 78–84.

2.     Badiga S.,
Johanning G.L., Macaluso M. et al. A lower degree of PBMC L1 methylation in
women with lower folate status may explain the MTHFR C677T polymorphism
associated higher risk of CIN in the US post folic acid fortification era //
PLoS One. – 2014. – Vol. 9(10) – e110093.

3.     Baffelli R.,
Notarangelo L.D., Imberti L. et al. Diagnosis, Treatment and Long-Term Follow
Up of Patients with ADA Deficiency: a Single-Center Experience // J. Clin.
Immunol. – 2015. – Vol. 35(7). – P. 624–637.

4.     Bhatnagar N., Wechalekar A., McNamara C. Pancytopenia due to severe
folate deficiency // Intern. Med. J. – 2012. – Vol. 42(9). – P. 1063–1064.

5.     Biamino E., Di Gregorio E., Belligni E.F. A novel 3q29 deletion
associated with autism, intellectual disability,
psychiatric disorders, and obesity // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr Genet. – 2015 [Epub ahead of print].

6.     Binstock T.
Intra-monocyte pathogens delineate autism subgroups // Med.
Hypotheses. – 2001. – Vol. 56(4). – P. 523–531.

7.     Borges M.C.,
Hartwig F.P., Oliveira I.O., Horta B.L. Is there a causal role for homocysteine
concentration in blood pressure? A Mendelian randomization study // Am. J.
Clin. Nutr. – 2016. – Vol. 103(1). – P. 39–49.

8.     Courtemanche C., Elson-Schwab I., Mashiyama S.T. Folate deficiency inhibits
the proliferation of primary human CD8+ T lymphocytes in vitro // J. Immunol. – 2004. –Vol. 173(5). – P. 3186–3192.

9.     Darton T.C., Jack
D.L., Johnson M. et al. MBL2 deficiency is associated with higher genomic
bacterial loads during meningococcemia in young children // Clin. Microbiol.
Infect. – 2014. – Vol. 20(12). – P. 1337–1342.

10.                      
DelGiudice-Asch G., Simon L., Schmeidler
J. Brief report: a pilot open clinical trial
of intravenous immunoglobulin in childhood autism //
J. Autism Dev. Disord. – 1999. – Vol. 29(2). – P. 157–160.

11.                      
Delorme R., Betancur C., Scheid I. Mutation screening of NOS1AP
gene in a large sample of psychiatric patients and controls // BMC Med.
Genet. – 2010. – Vol. 11. – P. 108.

12.                      
Dimitroulas T., Sandoo A., Hodson J. et al.
Associations between asymmetric dimethylarginine, homocysteine, and the
methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism (rs1801133) in
rheumatoid arthritis // Scand. J. Rheumatol. – 2015. [Epub ahead of print].

13.                      
Donati D., Akhyani N., Fogdell-Hahn A. et al. Detection of human
herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical brain resections //
Neurology. – 2003. – Vol. 61(10) – P. 1405–1411.

14.                      
Engman M.L., Sundin M., Miniscalco  C. Prenatal acquired cytomegalovirus
infection should be considered in children with autism // Acta
Paediatr. – 2015. – Vol. 104(8). – P. 792–795.

15.                      
Fahl K., Silva C.A., Pastorino A.C. et al. Autoimmune diseases and auto antibodies in
pediatric patients and their first-degree relatives with immunoglobulin A
deficiency // Rev. Bras. Reumatol. – 2014. [Epub ahead of print].

16.                      
Frye R.E. Metabolic and mitochondrial
disorders associated with epilepsy in children with autism spectrum disorder //
Epilepsy Behav. – 2015. – Vol. 47. – P. 147–157.

17.                      
Gentile I., Zappulo E., Bonavolta R.
Exposure to Varicella Zoster Virus is higher in children
with autism spectrum disorder than in healthy controls.
Results from a case-control study // In Vivo. – 2014. – Vol. 28(4). – P.
627–631.

18.                      
Ghaziuddin M., Al-Khouri I., Ghaziuddin N.
Autistic symptoms following herpes encephalitis // Eur. Child.
Adolesc. Psychiatry. – 2002. – Vol. 11(3). – P. 142–146.

19.                      
Grose R.H., Thompson F.M., Cummins A.G. Deficiency of
6B11+ invariant NK T-cells in celiac disease // Dig. Dis. Sci. – 2008. – Vol. 53(7). – P. 1846–1851.

20.                      
Hanks J. The association between MTHFR 677C>T
genotype and folate status and genomic and gene-specific DNA methylation in the
colon of individuals without colorectal neoplasia // Am. J. Clin. Nutr. – 2013. – Vol. 98(6). – P. 1564–74.

21.                      
Hiroshi H., Seiji K., Toshihiro
K., Nobuo K. An adult case suspected of recurrent measles encephalitis
with psychiatric symptoms // Seishin Shinkeigaku Zasshi. – 2003. – Vol.
105(10). – P. 1239–1246.

22.                      
 Inaoka M.
Innate immunity and hypersensitivity syndrome // Toxicology. – 2005. – Vol. 209(2). – P. 161–163.

23.                      
Jyonouchi H., Geng L., Streck D.L., Toruner G.A. Immunological
characterization and transcription profiling of peripheral blood (PB) monocytes
in children with autism spectrum disorders (ASD) and specific
polysaccharide antibody deficiency (SPAD): case study // J. Neuroinflammation. – 2012. – Vol. 9. – P. 4.

24.                      
Kamei A., Ichinohe S., Onuma R. et al. Acute disseminated
demyelination due to primary human herpesvirus-6 infection // Eur. J. Pediatr.
– 1997. – Vol. 156(9). – P. 709–712.

25.                      
Kawikova I., Grady B.P., Tobiasova Z. et al. Children with
Tourette's syndrome may suffer immunoglobulin A dysgammaglobulinemia:
preliminary report // Biol. Psychiatry. – 2010. – Vol. 67(7). – P. 679–683.

26.                      
Macerollo A., Martino D. Pediatric Autoimmune
Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS):
An Evolving Concept // Tremor Other Hyperkinet. Mov. (NY). – 2013. –
tre-03-167-4158-7.

27.                      
Marques F., Brito M.J., Conde M.  Autism spectrum disorder secondary
to enterovirus encephalitis // J. Child Neurol. – 2014. – Vol. 29(5). –
P. 708–714.

28.                      
Miller A.L. The
methionine-homocysteine cycle and its effects on cognitive diseases
// Altern. Med. Rev. – 2003. – Vol. 8(1). –
P. 7–19.

29.                      
Monge-Galindo L., Pérez-Delgado
R., López-Pisón J. Mesial temporal sclerosis in paediatrics: its clinical
spectrum. Our experience gained over a 19-year period // Rev. Neurol. –
2010. – Vol. 50(6). – P. 341–348.

30.                      
Mora M., Quintero L., Cardenas R. Association
between HSV-2 infection and serum anti-rat brain antibodies in patients
with autism // Invest. Clin. – 2009. – Vol. 50(3). – P. 315–326.

31.                      
Morales de Machín A., Méndez K., Solís E. et al. C677T
polymorphism of the methylentetrahydrofolate reductase gene in mothers of
children affected with neural tube defects // Invest. Clin. – 2015. – Vol.
56(3). – P. 284–295.

32.                      
Naghibalhossaini F., Ehyakonandeh H., Nikseresht A.,
Kamali E. Association Between MTHFR Genetic Variants and Multiple Sclerosis in
a Southern Iranian Population // Int. J. Mol. Cell. Med. – 2015. – Vol. 4(2). –
P. 87–93.

33.                      
Nicolson G.L., Gan R., Nicolson N.L., Haier
J. Evidence for Mycoplasma ssp., Chlamydia pneunomiae, and
human herpes virus-6 coinfections in the blood of patients
with autistic spectrum disorders // J. Neurosci Res. – 2007 –
Vol. 85(5). – P. 1143–1148.

34.                      
O'Keeffe J., Gately C.M., Counihan T. et al. T-cells
expressing natural killer (NK) receptors are altered in multiple sclerosis and
responses to alpha-galactosylceramide are impaired // J. Neurol. Sci. – 2008. – Vol. 275(1-2). – P. 22–28.

35.                      
Partearroyo T., Úbeda N., Montero A. Vitamin B(12) and folic
acid imbalance modifies NK cytotoxicity, lymphocytes B and
lymphoprolipheration in aged rats // Nutrients. – 2013. – Vol. 5(12). –
P. 4836–4848.

36.                      
Peng Q., Lao X., Huang X. et al. The MTHFR C677T
polymorphism contributes to increased risk of Alzheimer's disease: evidence
based on 40 case-control studies // Neurosci Lett. – 2015. – Vol. 586. – P.
36–42.

37.                      
Piaścik M., Rydzewska G., Pawlik M. et al. Diffuse nodular lymphoid hyperplasia of the
gastrointestinal tract in patient with selective immunoglobulin A deficiency
and sarcoid-like syndrome – case report // Adv. Med. Sci. – 2007. – Vol. 52. –
P. 296–300.

38.                      
 Pinillos-Pisón
R., Llorente-Cereza M.T., López-Pisón J. Congenital infection by
cytomegalovirus. A review of our 18 years' experience of diagnoses // Rev.
Neurol. – 2009. – Vol. 48(7). – P. 349–353.

39.                      
Plebani A., Duse M., Tiberti S. Intravenous
gamma-globulin therapy and serum IgG subclass levels in intractable childhood
epilepsy // Monogr. Allergy. – 1988. – Vol. 23. – P. 204–215.

40.                      
Promthet S., Pientong C., Ekalaksananan T. et al. Risk
factors for rectal cancer and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms
in a population in Northeast Thailand // Asian. Pac. J. Cancer Prev. – 2012. –
Vol. 13(8). – P. 4017–4023.

41.                      
 Pu D., Shen Y.,
Wu J. Association between MTHFR gene polymorphisms and the risk of autism
spectrum disorders: a meta-analysis // Autism Res. – 2013. – Vol. 6(5). – P.
384–392.

42.                      
Qi X., Sun X., Xu J. et al. Associations between
methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and hepatocellular carcinoma
risk in Chinese population // Tumour. Biol. – 2014. – Vol. 35(3). – P.
1757–1762.

43.                      
Reinert P., Moulias R., Goust J.M. Demonstration of
cellular immunity deficiency limited to measles virus in 20 cases of subacute
sclerosing leukoencephalitis // Arch.
Fr.
Pediatr. – 1972. – Vol. 29(6). – P. 655–665.

44.                      
Russo A.J., Krigsman A., Jepson B., Wakefield A. Low
serum myeloperoxidase in autistic children with gastrointestinal disease //
Clinical and Experimental Gastroenterology. – 2009. – Vol. 2. – P. 85–94.

45.                      
Santaella M.L., Varela Y., Linares N., Disdier O.M. Prevalence of autism spectrum disorders in relatives
of patients with selective immunoglobulin A deficiency // P. R. Health. Sci J.
– 2008. – Vol. 27(3). – P. 204–208.

46.                      
Schleinitz N., Vély F., Harlé J.N., Vivier E. Natural
killer cells in human autoimmune diseases // Immunology. – 2010. – Vol. 131(4). – P. 451–458.

47.                      
Schoendorfer N.C., Obeid R., Moxon-Lester  L. Methylation capacity in
children with severe cerebral palsy // Eur. J. Clin. Invest. – 2012. – Vol. 42(7). – P. 768–776.

48.                      
Scott J.M. Folic acid metabolism
and mechanisms of neural tube defects // Ciba Found Symp. – 1994. – Vol. 181. – P. 180–187.

49.                      
Singh A., Pandey S., Pandey L.K., Saxena A.K. In human
alleles specific variation of MTHFR C677T and A1298C associated "risk factor"
for the development of ovarian cancer // J. Exp. Ther. Oncol. – 2015. – Vol.
11(1). – P. 67–70.

50.                      
Singh V.K., Lin S.X., Yang V.C. Serological
association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain
autoantibodies in autism // Clin. Immunol. Immunopathol. – 1998. –
Vol. 89(1). – P. 105–108.

51.                      
Strunk T., Gottschalk S., Goepel W. 
Subacute leukencephalopathy after low-dose intrathecal methotrexate in
an adolescent heterozygous for the MTHFR C677T polymorphism // Med.
Pediatr.
Oncol. – 2003. – Vol. 40(1). – P. 48–50.

52.                      
Sukla K.K., Jaiswal S.K., Rai A.K. et al. Role of
folate-homocysteine pathway gene polymorphisms and nutritional cofactors in
Down syndrome: A triad study // Hum. Reprod. – 2015. – Vol. 30(8). – P.
1982–1993.

53.                      
Tran T., Cotlarciuc I., Yadav S. et al. Candidate-gene
analysis of white matter hyperintensities on neuroimaging // J. Neurol.
Neurosurg. Psychiatry. – 2015. [Epub ahead of
print].

54.                      
Troen A.M., Mitchell B., Sorensen B.
Unmetabolized folic acid in plasma is associated with
reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal
women // J. Nutr. – 2006. – Vol. 136(1). – P. 189–194.

55.                      
Van der Weyden M.B., Hayman R.J. et al.
Folate-deficient human lymphoblasts: changes in deoxynucleotide metabolism and
thymidylate cycle activities // Eur. J. Haematol. – 1991. – Vol. 47(2). – P. 109–114.

56.                      
Villanueva J., Lee S., Giannini E.H. et al. Natural
killer cell dysfunction is a distinguishing feature of systemic onset juvenile
rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome // Arthritis Res. Ther.
– 2005. – Vol. 7(1). – R30–37.

57.                      
Yang Y., Luo Y., Yuan J. et al. Association between
maternal, fetal and paternal MTHFR gene C677T and A1298C polymorphisms and risk
of recurrent pregnancy loss: a comprehensive evaluation // Arch. Gynecol.
Obstet. – 2015. [Epub ahead of print].

58.                      
Zhang X.F., Liu T., Li Y., Li S. Association between
MTHFR 677C/T and 1298A/C gene polymorphisms and breast cancer risk // Genet.
Mol. Res. – 2015. – Vol. 14(4). – P. 16425–16430.

 

УДК 612.017.1:616-008]:577.164.17:577.121

РЕЗЮМЕ

Иммунодефицит,
обусловленн
ый генетически
детерминированным нарушением фолатного цикла, у детей с расстройствами
аутистического спектра


Мальцев Д.В.

Институт экспериментальной
и клинической медицины НМУ имени А.А. Богомольца

 

Вступление. Генетический дефицит ферментов фолатного цикла рассматривается сегодня
как одна из распространенных причин расстройств аутистического спектра у детей,
однако связь между генетическими поломками и компонентами клинического фенотипа
охарактеризована недостаточно. Имеется ряд доказательств участия иммунной
системы в патогенезе таких расстройств, включая ассоциацию с иммунодефицитами, случаи
развития аутизма после нейроинфекций и аутоиммунных энцефалитов, эффективность
иммунотерапии.

Цель исследования: провести
комплексную оценку иммунного статуса у детей с расстройствами аутистического
спектра, ассоциированными с генетически детерминированным дефицитом фолатного
цикла.

Материалы
и методы.
В проспективном контролируемом одноцентровом исследовании принимали участие 78
детей с диагнозом расстройств психики аутистического спектра и/или детского
церебрального паралича. Это были пациенты из различных регионов Украины в
возрасте от 2 до 10 лет, 47 мальчиков и 31 девочка. Контрольную группу составили
34 здоровых ребенка с похожим возрастным и гендерным распределением. Проводили
идентификацию полиморфизмов генов фолатного цикла (ПЦР), комплексное
иммунологическое обследование, диагностику инфекций
(ПЦР, серологические тесты, микробиологический метод), определение биомаркеров
(биохимические методы). С целью установления достоверности отличий результатов
применяли T-критерий Стьюдента с расчетом коэффициента
доверительной вероятности р (параметрический критерий) и число знаков Z по Урбаху (непараметрический критерий). Для
изучения связи между полиморфизмами генов фолатного цикла и показателями иммунного
статуса использовали критерий хи-квадрат (χ2) Пирсона.

Результаты
и обсуждение.
Дефицит NK- или /NKT-клеток отмечался в исследуемой группе в 91% случаев, т.е.
являлась специфическим признаком, в то время как среди здоровых детей
контрольной группы признаки аналогичного иммунофенотипа имели место лишь в 27%
случаев, причем обычно отмечалось незначительное снижение количества клеток
(p<0,05; Zтесно ассоциированы с наличием полиморфизмов в генах ферментов фолатного цикла
(χ2=51,1; р=0,01), а также продемонстрирована менее выраженная, но
статистически значимая связь с дефицитом цитотоксических Т-лимфоцитов (р=0,05) и
миелопероксидазы (р=0,05). Показана аномально сниженная резистентность пациентов
исследуемой группы к вирусных агентам: лимфотропным герпесвирусам, вируса кори
и краснухи, ротавирусам, которую можно объяснить выявленным иммунодефицитом.
Показан расширенный клинический фенотип, включающий помимо аутистических
расстройств, другие иммунозависимые поражения: височный медианный склероз и
височную медианную эпилепсию (46%), PANDAS (27%) и кишечный синдром (88%
случаев). Лейкоэнцефалопатия, особенно – вовлечение перивентрикулярных зон
теменных долей, связанная с нейроинфекциями и аутоиммунными реакциями, была
основной формой поражения ЦНС (96% случаев).

Выводы. Есть основания
выделить новую форму первичного иммунодефицита – иммунодефицит, ассоциированный
с генетическим нарушением фолатного цикла. Этот иммунодефицит имеет
вариабельный иммунологический фенотип, однако дефицит NK-
и NKT-клеток является наиболее типичным признаком болезни.
Преимущественное вовлечение NK- и NKT-клеток предопределяет избирательное и резкое
снижение резистентности к внутриклеточным микроорганизмам, включая
оппортунистические вирусы, склонность к индукции аутоиммунных реакций к
мозговым антигенам и гиперчувствительности замедленного типа.

Ключевые слова: фолатный
цикл, полиморфизмы, NK-клетки, иммунодефицит, аутизм.

 

УДК
612.017.1:616-008]:577
.164.17:577.121

РЕЗЮМЕ

Імунодефіцит, обумовлений генетично
детермінованим порушенням фолатного циклу, у дітей з розладами аутистичного
спектру


Мальцев Д.В.

Інститут експериментальної
і клінічної медицини НМУ імені О.О. Богомольця

 

Вступ. Генетичний
дефіцит ферментів фолатного циклу розглядається сьогодні як одна з поширених
причин розладів аутистичного спектру у дітей, однак зв'язок між генетичними
поломками і компонентами клінічного фенотипу охарактеризований недостатньо. Є ряд доказів участі імунної системи в патогенезі таких розладів, включаючи асоціацію з імунодефіцитами, випадки розвитку аутизму після
нейроінфекцій і аутоімунних енцефалітів, ефективність імунотерапії.

Мета дослідження: провести комплексну оцінку імунного статусу у дітей з розладами
аутистичного спектру, асоційованими з генетично детермінованим дефіцитом
фолатного циклу.

Матеріали та методи. У проспективному контрольованому одноцентровому дослідженні
брали участь 78 дітей з діагнозом розладів психіки аутистичного спектру і/або
дитячого церебрального паралічу. Це були пацієнти з різних регіонів України
віком від 2 до 10 років, 47 хлопчиків і 31 дівчинка. Контрольну групу склали 34
здорових дитини зі схожим
віковим і гендерним розподілом. Проводили ідентифікацію поліморфізмів генів
фолатного циклу (ПЛР), комплексне імунологічне обстеження, діагностику
інфекцій (ПЛР, серологічні тести, мікробіологічний метод), визначення
біомаркерів (біохімічні методи). З метою встановлення достовірності
відмінностей результатів застосовували T-критерій Стьюдента з розрахунком
коефіцієнта довірчої ймовірності р (параметричний критерій) і число знаків Z за Урбахом (непараметрический критерій). Для вивчення зв'язку між поліморфізмами генів фолатного циклу і показниками імунного статусу використовували
критерій хі-квадрат (χ2) Пірсона.

Результати та обговорення. Дефіцит NK- і/або NKT-клітин відзначався в досліджуваній групі в 91% випадків, тобто був
специфічною ознакою, в той час як серед здорових дітей контрольної групи
аналогічний імунофенотип мав місце лише в 27% випадків, причому зазвичай відзначалося незначне зниження
кількості клітин (p<0,05; Zбули тісно асоційовані з наявністю поліморфізмів в генах ферментів фолатного
циклу (χ2=51,1; р=0,01), а також продемонстровано менш виражений, але статистично значущий зв'язок з дефіцитом цитотоксичних Т-лімфоцитів
(р=0,05) і мієлопероксидази (р=0,05). Показана аномально знижена резистентність
пацієнтів
досліджуваної групи до вірусних агентів: лімфотропних герпесвірусів, вірусу кору і краснухи, ротавирусів, яку можна пояснити виявленим імунодефіцитом. Показаний розширений
клінічний фенотип, який включає, окрім аутистичних розладів, інші іммунозалежні ураження: скроневий медіанний склероз і скроневу медіанну епілепсію (46%), PANDAS
(27%) і кишковий синдром (88% випадків). Лейкоенцефалопатія, особливо -
залучення перивентрикулярних зон тім'яних часток, пов'язана з нейроінфекціями і
аутоімунними реакціями, була основною формою ураження ЦНС (96% випадків).

Висновки. Є підстави виділити нову форму первинного імунодефіциту - імунодефіцит,
асоційований з генетичним порушенням фолатного циклу. Цей імунодефіцит має
варіабельний імунологічний фенотип, однак дефіцит NK- і NKT-клітин є найбільш типовою
ознакою хвороби. Переважне залучення NK- і NKT-клітин зумовлює вибіркове і різке зниження резистентності до внутрішньоклітинних мікроорганізмів,
включаючи опортуністичні віруси, схильність до індукції аутоімунних реакцій до
мозкових антигенів і гіперчутливості уповільненого типу.

Ключові слова:
фолатний цикл, поліморфізми, NK-клітини, імунодефіцит, аутизм.

 

SUMMARY

Immunodeficiency
due to genetically determined
disturbance of folate cycle in children with autism spectrum
disorders


Maltsev D.V.

Institute of Experimental and Clinical Medicine O’Bogomolets
NMU

 

Introduction. The genetic deficiency of folate cycle enzymes is considered today as one of the common causes of autism spectrum
disorders in children, but the relationship between the genetic components of
failures and clinical phenotype was characterized insufficiently. There is some evidence of immune system involvement in the pathogenesis,
including association with immunodeficiencies, cases of autism after
neuroinfections and autoimmune encephalitis, the effectiveness of
immunotherapy.

Objective: To
conduct a comprehensive assessment of the immune status in children with autism
spectrum disorders associated with genetically determined deficiency of folate
cycle.

Materials and methods. In a prospective, controlled, single-center study involved 78 children
diagnosed with autism spectrum disorders and/or cerebral palsy. These were patients from different regions of
Ukraine in age from 2 to 10 years old, 47 boys and 31 girls. Control group
consisted of 34 healthy children with the same age and gender distribution. The
identification of polymorphisms of folate cycle (PCR), a complex immunological investigation, diagnosis of infection (PCR,
serological tests, microbiological method), determination of biomarkers
(biochemical methods) were performed. In
order to establish the reliability of the results of the differences used Studets T-test with the calculation of
a confidence factor of the probability p (parametric test) and the number of sings Z by Urbach (nonparametric). To
study the relationship between polymorphisms of folate cycle genes and the
immune status using the chi-square Pearson (χ2).

Results and discussion. The deficiency of NK- and/or NKT-cells was observed in the study group in 91%
of cases, while among the control group of healthy children of similar signs
immunophenotype occurred only in 27% of cases, and usually there was a slight
decrease in the number of cells (p<0,05; Zof NK and NKT-cells were closely associated with the presence of polymorphisms
in the genes of enzymes of folate cycle (χ2=51,1; p=0,01), as well as demonstrated less pronounced but
statistically significant association with a deficiency of cytotoxic T lymphocytes (p=0,05) and myeloperoxidase (p=0,05). Shown abnormally reduced resistance to viral agents: lymphotropic
herpesviruses, measles and rubella, rotavirus, which can be explained by the immune deficiency. Showed
extensive clinical phenotype, comprising the addition of autistic disorders,
other immunodependent lesions: mesial temporal sclerosis and temporal
mesial epilepsy (46%), PANDAS (27%) and bowel syndrome (88%).
Leukoencephalopathy, especially - involving periventricular areas of the
parietal lobes, associated with neuroinfections and autoimmune reactions, have been the main form of CNS involvement
(96%).

Conclusions.
There is reason to highlight the new form of primary immunodeficiency -
immunodeficiency, associated with a genetic folate cycle disorder. It has a
variable immunological phenotype, but the deficiency of NK- and NKT-cells is the most common symptom of the disease.
Preferential involvement NK- and NKT-cells determines the selectivity and a
sharp decrease in resistance to intracellular microorganisms, including
opportunistic viruses, propensity to induce autoimmunity to brain antigens and
delayed-type hypersensitivity.

Key words: folate cycle, polymorphisms, NK-cells, immunodeficiency, autism.

 

 

 

 

 

 

 

—————————————————————————
Нина
Ответить | Цитировать
Добавлено: 2016-02-16 17:38:58
ольга садриева

Зарегистрирован: 19.10.2011
Сообщений: 58 ( просмотреть )
всегда подозревала герпес как причину...

Ответить | Цитировать
Добавлено: 2016-02-17 12:27:53 Заголовок: cеминар
Андрей Шеховцев

Зарегистрирован: 15.03.2012
Сообщений: 36 ( просмотреть )
Скажите пожалуйста а когда будет этот семинар?

—————————————————————————
shandre
Ответить | Цитировать
Добавлено: 2016-03-24 14:06:05 Заголовок: Семинар по лечению фолатного иммунодефицита
Сергей и Ольга Баган

Зарегистрирован: 17.10.2012
Сообщений: 292 ( просмотреть )
Нина, спасибо огромное. Наконец-то нашлись врачи, которые исследовали причину "генетических" заболеваний с правильного ракурса, а именно возбудителями "странных" болезней являются вирусы герпеса...
Будет интересно узнать, как можно вылечить внутриклеточный иммунодефицит?
Может попробовать перекись водорода внутрь?
Я серьезно.

—————————————————————————
Сергей и Ольга Баган
Ответить | Цитировать
Добавлено: 2016-03-28 06:26:37 Заголовок: цитомегаловирус
Андрей Копылов

Зарегистрирован: 29.12.2015
Сообщений: 19 ( просмотреть )
мы сдавали анализ на цитомегаловирус и обнаружили, что у дочери очень сильный иммунитет к этому заболеванию, при этом внутриутробно она не болела цитомегаловирусом, ни у меня, ни у жены не обнаружен цитомегаловирус.
жена сдавала цитомегаловирус во время беременности. не обнаружено.

откуда тогда такой иммунитет у дочери?
и кстати - у меня сын, 1 год - у него тоже иммунитет к цитомегаловирусу. и тоже не понятно откуда, если они им не болели.

как заболевание синдромм ретта может быть связан с цитомегаловирусом

Ответить | Цитировать
Добавлено: 2016-03-31 07:48:52 Заголовок: ЦМВ-герпес
Сергей и Ольга Баган

Зарегистрирован: 17.10.2012
Сообщений: 292 ( просмотреть )
Андрей, цитомегаловирус очень трудно диагностировать. Мы сдавали с женой анализ в каом-то институте, который стоил около 5 тыщ руб. Ждали результаты месяц. Нашли. Не рекомендовали беременность. Старший Вовка родился вполне здоровый. Но в 2 года у него начался страшный гайморит, который мы не вылечили до сих пор (ему уже 11 лет). Видимо, внутриутробное поражение вирусом герпеса, а в нашем случае ЦМВ-герпесом состоялось, но иммунитет оказался сильнее.
В случае с Ярославой что-то пошло не так...
Младший Мишка здоров...

—————————————————————————
Сергей и Ольга Баган
Ответить | Цитировать
Добавлено: 2016-03-31 09:27:53 Заголовок: у нас не было его
Андрей Копылов

Зарегистрирован: 29.12.2015
Сообщений: 19 ( просмотреть )
У нас не было егь внутриутробно, мама не болела, сдавали анализы.
А удочери имунитет, обнаружили антитела.
откуда.
, не понятно
у младшегь сына, тоже самое, но он поральный, здоровый мальчишка

Ответить | Цитировать
Добавлено: 2016-04-01 10:43:32 Заголовок: Ошибка диагностики
Сергей и Ольга Баган

Зарегистрирован: 17.10.2012
Сообщений: 292 ( просмотреть )
ЦМВ бывает трех видов: альфа, бета и гамма. В лаборатории не всегда могут диагностировать скрытые формы ЦМВ и не только, например, токсоплазма как и цмв в скрытой форме живет внутри эритроцита, реакции лимфоцитов вообще не будет в этом случае.
А ЦМВ безопасен только в альфа и бета вариантах, в гамме он протекает в открытой форме и агрессивен.
И того факта, что у дочки есть антитела, совсем недостаточно, надо в хорошей лаборатории определить тип ЦМВ. И вообще, когда есть антитела означает, что иммунитет смог распознать опасность и включил иммунный ответ. Это неплохо.

—————————————————————————
Сергей и Ольга Баган
Ответить | Цитировать